ENCALS 2014: Diskussion

ENCALS 2014: Diskussion:

Wann ist eine Behandlung für ALS bereit, am Menschen getestet zu werden?
 

Gruppe 1: Vielversprechende Behandlungen, wenn sie sicher sind, sollten sofort getestet werden

Denn: Safety First ist wichtig; die aktuellen Modelle, z.B. die SOD1-Maus, werden diskutiert; pALS haben keine Zeit zu verlieren; Rilutek ist ein starkes Medikament, das einen Wirkungsmechanismus mit Cannabis teilt; Kleine Studien sind erforderlich; Translationale Studien, die vom Labor zum Patienten führen, sind erforderlich

Denn: Kombinationen mit Rilusole sind möglich, die Wirkung von Rilutek kann durch pharmakokinetische Studien und gezielte Beobachtungsstudien verbessert werden, der Focus kann auf die Symptome konzentriert werden, z.B. auf das faszikulierende Neuron - ein Neuron das krank ist, aber noch am Leben.

Es gibt genügend fehlgeschlagenen Tests, nach 20 Jahren wird ein kleines Extra zusätzlich zu Rilutek benötigt.
 

Gruppe 2: Behandlungen müssen eine solide experimentelle Grundlage haben, bevor sie bei Patienten angewendet werden

Denn: Nach all den Studien, die negativ sind, muss auf den Ruf geachtet werden, auch in Bezug auf die Finanzierung, Glaubwürdigkeit muss aufgebaut werden bei den Patienten, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik müssen durchgeführt werden, bevor Studien am Menschen durchgeführt werden, kleine Studien sind erforderlich.

Denn: Der Unterschied zwischen Maus und Mensch wird unterschätzt;  mehr klinisch fokussierte Forschung ist erforderlich; Forscher müssen Artikel schreiben die für Kliniker relevant sind; ALS ist eine Krankheit mit vielen Gesichtern, mehr Studien der Krankheit beim Menschen als bei Tieren sind erforderlich

Denn: Ohne ein solides Fundament besteht die Gefahr, dass  ein potenzielles Medikament verpasst wird.

Reaktion von Biogen: Wir würden Dexpramipexol nicht erneut untersuchen, ohne das genetische Profil der Studienpatienten zu analysieren

Reaktion von Vertex: Kleinere Biotech-Unternehmen gehen mehr Risiko ein als Big Pharma; Translationale Forschung, die sich auf den Wirkmechanismus konzentriert, ist erforderlich; die Studien sollten einfacher und billiger sein

ALLE sind sich einig, dass ALS viele Gesichter hat, wie Krebs, also muss man

1) stratifizieren: mit Biomarkern, mit genetischen Profilen, in Untergruppen
2) etwas über den Wirkungsmechanismus wissen: über Pharmakokinetik (Dosierungsstudien) und Pharmakodynamik (mit Biomarkern)
3) kleine Studien durchführen bei einer Anzahl von Patienten oder in Untergruppen von Patienten
 

Austausch mit Dr. Albert Ludolph (Universität Ulm, Deutschland)

Frontotemporale Demenz: In den Langzeittstudien, die er 1992 durchführte und 2004 wiederholte, und in seiner 30-jährigen klinischen Erfahrung sieht er 5% der pALS mit echter FTD (nicht mehr) und bis zu 20% mit kleinen funktionellen Defiziten, mit einer großen individuellen Variation. Hinweis: Er sieht keine Patienten in der terminalen Phase.

Messung der kognitiven Fähigkeiten: Er nahm an der Studie zur Bewertung des ECAS in 6 Ländern teil; dies ist immer noch der Standardwert; die wichtigste Frage ist, was der Patient am meisten braucht, zum Beispiel Autofahren

Stammzellen: Er wiederholte alle 7 Mausstudien (insgesamt 352 Mäuse) und alle waren negativ, er konnte die Ergebnisse nicht replizieren

Prion-ähnliche Ausbreitung: Hinweis: ALS ist nicht ansteckend; es bedeutet, dass ALS eine biochemische Ausbreitung hat; die gute Nachricht ist, dass, wenn wir einen Mechanismus finden, wir ihn blockieren können; zum Beispiel können wir den axonalen Transport blockieren; Die Hypothese seines Kollegen Bracke, jetzt 77, dessen Lebenswerk vernachlässigt wurde, erregt jetzt Aufmerksamkeit; Es gibt einen Zusammenhang mit Parkinson, wo die Krankheit zehn Jahre vor dem Auftreten der Symptome im Magen beginnt.
 

 

VORTRÄGE Freitag 23. Mai

Plenarsprecher: Dr. D. Gitler  ́Von der Hefe zum Menschen in der ALS-Forschung ́

Fazit: Hefe ist ein schnelles, günstigeres und zuverlässiges Modell

9. David Baker: Astrozyten bei Mäusen und Menschen

Bei der Maus sind Astrozyten an Entzündungen beteiligt und werden während der ALS-Progression aktiviert.

Beim Menschen sind Astrozyten am Abbau der Blut-Hirn-Schranke beteiligt.

Fazit: Astrozyten können ein Ziel für die ALS-Therapie sein, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

10. Jolien Steyaert, KU Leuven, über FUS im Fruchtfliegenmodell

11. Vladimir Buchmann über FUS-Pathien und -Mechanismen

13. A. Granado-Serrano op TDP-43

Schlussfolgerung: TDP-43 im Zusammenhang mit mitochondrialem Versagen ist sowohl eine Ursache als auch eine Folge der Krankheit

Schlussfolgerung: Menschliches FUS, das in eine Fliege eingebaut ist, verursacht den neuronalen Tod einer Untergruppe von Neuronen

14. E. Onesto: Mitochondrien bei fALS in Fibroblasten (leichter zu untersuchen als iPSC)
Schlussfolgerung: TDP-43 und C9ORF72 haben einen Einfluss auf den RNA-Stoffwechsel, aber auch auf die mitochondriale Funktion

15. D. Windel: ALS und FTLD in der Fruchtfliege

Schlussfolgerung: In der neuronalen Pathologie gibt es auch Glia- und Muskelzelldysfuktion bei ALS und FTLD

16. Ph Vandamme

19. G. Haase: ALS-Studien an iPS-Zellen

Fazit: Vor- und Nachteile dieser Technik

20. E. Forsgren: Mechanismen des Motoneuronentods in iPS-Zellen

Schlussfolgerung: Fehlgefaltetes SOD ist in allen Formen von ALS vorhanden

21. R. Mutihac: über C9ORF92-Mutationen in iPSCs

C9ORF92-Mutationen sind in 40% der fALS, 8% der sALS und 25% der FTLD vorhanden

Fazit: wertvolle Methode
 

 

VORTRÄGE Samstag 24 Mai

Young Researcher Award geht an King's College (UK) auf GWAS (genomweite Assoziationsstudie) mit C9ORF72

Das Studium des Phänotyps bei ALS ist einfach, wenn DER Status der Krankheit bekannt ist; Das Überleben zu studieren ist schwierig, weil ALS so heterogen ist

Hat ALS einen pathologischen Mechanismus oder ist ALS eine Multisystemstörung?

Plenarsprecher: Dr. Glass 'Stammzelltherapie in ALS: Theorie und Praxis'

Zur Zeit gibt es nur wenige Daten, die die Stammzelltherapie unterstützen, jetzt werden Studien durchgeführt, um zu untersuchen, ob diese Technik sicher ist, ob sie therapeutisch ist. Weil die Therapie unbekannt ist, gibt es den Patienten Hoffnung auf eine Heilung. Wir wissen noch nicht, wie es funktioniert: durch Zellersatz, durch trophische Faktoren, durch Immunmodulation. Olle Lindrall hat 2 Artikel zur Stammzelltherapie veröffentlicht, zuerst 1991 (Schlussfolgerung: es ist verfrüht), dann im Jahr 2012 (Schlussfolgerung: es wird diskutiert). Das Problem ist, dass Patienten weltweit Stammzellen erhalten, ohne dass Daten verfügbar sind oder Ergebnisse in Publikationen umgewandelt werden; Stammzellen werden in verschiedenen Dosierungen und Methoden verabreicht. Einige Studien wie in Südkorea, Mexiko und in der Türkei können in clintrials.gov nicht zurückverfolgt werden.

Zu Beginn der Phase-I-Neuralstem-Studie waren die Menschen besorgt über die langfristige Toxizität (werden Stammzellen Krebs verursachen? Nach 3 Jahren ist die Antwort nein; Werden sich Stammzellen ausbreiten?) und es kann den Zustand der Patienten verschlechtern (Lebensqualität, durch Schmerzen, durch Blasenfunktionsstörungen). Die Patienten gehen 4 Tage nach der Transplantation nach Hause und klagen über Nackenschmerzen in den ersten Tagen. Von den 7 Patienten, die gestorben sind, liegen die Autopsie-Ergebnisse vor, alle Patienten hatten Spender-DNA. Da Fragen aufkommen zu den Immunsuppressiva die Patienten lebenslang einnehmen sollten, startete das Team eine Studie an 30 Patienten ohne Stammzellen und mit der gleichen Kombination von Immunsuppressiva. In der Phase-II-Studie wurden bereits bei 12 Patienten in 4 Gruppen Transplantationen durchgeführt und die letztere Gruppe erhält hohe Dosen von Stammzellen in der Lenden- und Halswirbelsäulenregion des Rückenmarks. Fazit: "Stammzellen: Zwischen Ideen und Hoffnung: Wir wissen es nicht".

23. J.A. Andrews von Cytokinetics: über die Tirasemtiv-Datenanalyse

Tierversuche und gesunde Freiwilligenstudien werden kurz vorgestellt. Über die Nutzenstudie - die Studie, die den primären Endpunkt, den ALSFRS, nicht erreicht hat - wird den unerwünschten Nebenwirkungen wie Schwindel, die vor dem verblindeten Studienzeitraum 15% Abbrecher verursachten, viel Aufmerksamkeit geschenkt. Die Magen-Darm-Probleme könnten den Gewichtsverlust und die Ergebnisse des ALSFRS erklären. Die Ergebnisse der langsamen Vitalkapazität werden detailliert analysiert, da z.B. die Auswaschdaten darauf hindeuten könnten, ob dieser Effekt reversibel ist.

24. Christian Lunetta: eine RCT-Studie über körperliche Aktivität: nützlich oder schädlich für das Fortschreiten von ALS?

Siehe Veröffentlichung auf der Website

25. C. Burkhardt: Autopsiestudie an 70 ALS-Patienten

Schlussfolgerungen: Das mittlere Überleben bei Patienten mit NIV war 7 Monate länger als ohne NIV. In der PEG-Gruppe hatten weniger Patienten eine Aspirationspneumonie. PEG hatte keinen Einfluss auf das Überleben oder den BMI beim Tod. Zwischen Lungenembolie und ambulanter Behinderung scheint es keinen Zusammenhang zu geben.

Übersetzung: Marijke Praet