Multicentrische evaluatie van neurofilamenten bij amyotrofische laterale sclerose kort na aanvang van symptomen

Emily Feneberg, MD; Patrick Oeckl, PhD; Petra Steinacker, PhD; Federico Verde, MD; Christian Barro; Philip Van Damme, MD, PhD; Elizabeth Gray, PhD; Julian Grosskreutz, MD; Claude Jardel, PharmD; PhD; Jens Kuhle, MD, PhD; Sonja Koerner, MD; Foudil Lamari, MD, PhD; Maria del Mar Amador, MD; Benjamin Mayer, PhD; Claudia Morelli, MD; Petra Muckova, PhD; Susanne Petri, MD; Koen Poesen, PharmD, PhD; Joost Raaphorst, MD; François Salachas, MD; Vincenzo Silani, MD; Beatrice Stubendorff, PhD; Martin R. Turner, PhD; Marcel M. Verbeek, PhD, MSc; Jochen H. Weishaupt, MD; Patrick Weydt, MD; Albert C. Ludolph, MD & Markus Oho, MD. Universiteit van Ulm; Universiteit van Oxford; Universiteit van Bazel; Universiteit van Milaan; Universiteit van Leuven; Universiteit van Jena; Universitaire Hospitalen PiCé Salpêtrière, Parijs; Universiteit van Hannover; Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen.

Achtergrond en onderzoeksdoelstellingen

Neurofilamenten komen in hogere aantallen voor in het cerebrospinaal vocht (cerebrospinal fluid (CSF)) en het serum van ALS-patiënten en zijn zeer relevant in de differentiële diagnostiek (1). Bij ALS-patiënten die drager zijn van een mutatie zijn de neurofilamenten met lichte keten (NfL) en de gefosforyleerde neurofilamenten met zware keten (pNfH) normaal vóór de aanvang van symptomen en nemen toe kort nà aanvang van symptomen (2). In deze studie werd de timing van neurofilamenttoename in het CSF onderzocht bij patiënten met sporadische ALS. Daarom werden de CSF-NfL- en pNfH-waarden retrospectief gekoppeld aan de aanvang van symptomen en aan het klinische stadium op het moment van de initiële diagnose. Om de diagnose te valideren in de loop van de ziekte ondergingen de patiënten op zijn minst één opvolgingsonderzoek.

Besluiten

De CSF-, serum-NfL- en CSF-pNfH-niveaus zijn aanzienlijk verhoogd bij ALS-patiënten die onderzocht werden tijdens de eerste maanden na het intreden van de symptomen;

• zelfs bij patiënten die klinisch onder de noemer ‘vermoedelijke ALS’ vallen;
• om die reden onafhankelijk van de klinische diagnose criteria;
• dit werd in meerdere centra aangetoond.

Deze studie stelt routinematige metingen voor van neurofilamenten in MND-centra. Neurofilamenten bij ALS verhogen de diagnostische nauwkeurigheid aanzienlijk bij inclusie in klinische studies in een vroeg stadium van de ziekte.

Resultaten

Neurofilamentniveaus in de vroege en latere symptomatische fase

De concentraties van NfL en pNfH in het CSF en NfL in het serum van de ALS-groepen in de vroege en latere symptomatische fase bleken significant verhoogd in vergelijking met alle andere groepen (beide p<0.0001; figuur 1A, B). De CSF-NfL- en serum-NfL-concentraties vertoonden geen significante verschillen tussen de vroege en latere symptomatische fase. De CSF-pNfH-concentraties bleken echter zelfs hoger te zijn bij ALS-patiënten in de vroege symptomatische fase dan bij patiënten in de latere fase (p<0.001).

Figuur 1A, B, C Vroege en latere symptomatische fase Nf-profiel
CSF-NfL- (A), pNfH- (B) en serum-NfL- (C) concentraties. Doosdiagrammen tonen de mediane concentraties, 25% en 75% percentiel, 5% en 95% randen. Individuele symbolen stellen de outliners voor. Blauwe symbolen geven de primaire laterale sclerosegevallen (PLS) aan. ** p<0.01,*** p<0.001,**** p<0.0001

Bij het onderscheiden van vroege symptomatische ALS-patiënten van andere neurologische ziektes en MND-imitaties (ziekten die op ALS lijken) bedroeg het gebied onder de curve (AUC) voor de CSF-NfL-concentratie 0,95 (0,91-0,99) en 0,94 (0,94-1), de sensibiliteit 94% (83-99%) en 89% (71-98%) en de specificiteit 86% (75-93%) en 94% (83-99%), bij een afkappunt van 2300pg/ml en 2183pg/ml. Voor CSF-pNfH bedroeg het AUC 0,99 (0,98-1) en 0,98 (0,95-1), de sensibiliteit 98% (89-99%) en 78% (58-91%), de specificiteit 91% (81-97%) en 98% (89-99%), bij een afkappunt van 625pg/ml en 600pg/ml. Voor serum-NfL bedroeg het AUC 0,92 (0,85-0,99) en 0.99 (0,97-1), de sensibiliteit 88% (73-96%) en 100% (84-100%), de specificiteit 92% (80-94%) en 90% (76-97%), bij een afkappunt van 128pg/ml en 97pg/ml).

Figure 1D en E: Vroege en latere symptomatische fase Nf profiel

ROC-curven worden getoond om een onderscheid te maken tussen vroege (D) en latere (E) ALS enerzijds en andere neurologische ziektes en MND-imitaties anderzijds. ALS, amyotrofische laterale sclerose; CSF, cerebrospinaal vocht; NfL, neurofilament lichte keten; pNfH, gefosforyleerde zware keten.

Neurofilamentniveaus ten opzichte van de El Escorial-categorieën bij vroege symptomatische ALS-patiënten

Er was geen significant verschil qua mediane CSF-NfL- en CSF-pNfH-concentraties tussen de klinische diagnose van feitelijke, waarschijnlijke, waarschijnlijke door het laboratorium ondersteunde en mogelijke ALS of vermoedelijke ALS (p=0.65 and p=0.22). De mediane serum-NfL-niveaus vertoonden geen significante verschillen tussen El Escorial-categorieën van feitelijke tot vermoedelijke ALS (p=0.26). Vanaf 43 verschilden latere symptomatische patiënten die van categorie verwisselden naar feitelijke of waarschijnlijke ALS bij de follow-up, met mediane concentraties voor CSF-NfL, CSF-pNfH en serum-NfL bij de basislijn niet van patiënten die niet van diagnostische ALS-categorie veranderden bij de follow-up (p=0.13, p=0.27, p=0.59) (zie figuur 2B).

Figure 2 Nf-niveaus volgens de El Escorial-categorie van ALS

In de vroege symptomatische fase verschillen de CSF-NfL-, pNfH- en serum-NfL-concentraties niet significant tussen de ziektecategorieën van feitelijke tot vermoedelijke ALS (A). In de latere symptomatische fase worden lagere CSF-pNfH-niveaus geobserveerd bij vermoedelijke-ALS-patiënten (p<0.05) (B). Blauwe symbolen staan voor een verandering van klinische diagnose categorie en zwarte voor geen verandering van categorie bij follow-up. De gegevens zijn individuele waarden, en staven en grenzen medianen met een reikwijdte. *p<0.05.

Neurofilamentniveaus ten opzichte van de El Escorial categorieën bij latere symptomatische ALS-patiënten

Bij de latere symptomatische fase ALS-groep vertoonden serum- noch CSF-NfL-niveaus significante verschillen tussen de klinische ALS-fenotypes. De CSF-pNfH-niveaus waren echter significant lager bij vermoedelijke ALS vergeleken bij waarschijnlijke en feitelijke ALS (p <0.05). Vanaf 43 verschilden latere symptomatische patiënten die van categorie verwisselden naar feitelijke of waarschijnlijke ALS bij de follow-up, met  mediane concentraties voor CSF-NfL, CSF-pNfH en serum-NfL bij de basislijn niet van patiënten die niet van diagnostische ALS-categorie veranderden bij de follow-up (p=0.13, p=0.27, p=0.59) (zie figuur 2B).

Vertaling: Bart De Becker

Bron: European Academy of Neurology