À la recherche de nouveaux médicaments contre la SLA, les chercheurs constatent des progrès, mais la route est encore longue

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Cette maladie nerveuse mortelle dispose de peu de traitements. Mais les développeurs de médicaments espèrent que les technologies génétiques et une meilleure compréhension de la biologie apporteront de nouvelles options.

Pendant longtemps, la réflexion était la même. Pour faire carrière dans la recherche médicale, il était essentiel de choisir un domaine d'étude prometteur. Cela signifiait souvent éviter la SLA.

Aujourd'hui, on estime qu'environ 30.000 personnes sont atteintes de SLA aux États-Unis, avec 5.000 nouveaux cas par an. Ces patients ont désespérément besoin de nouveaux traitements; pourtant, la biologie complexe de leur maladie a contrecarré la plupart des tentatives de développement de médicaments efficaces. La Food and Drug Administration n'en a approuvé que trois jusqu'à présent, et chacun d'entre eux présente des limites. Les patients atteints de SLA vivent encore environ quatre ans en moyenne une fois le diagnostic posé.

Les experts disent qu'il y a cependant des raisons d'espérer. Les percées scientifiques et technologiques ont donné aux chasseurs de médicaments de meilleurs outils pour comprendre et potentiellement combattre la SLA. Les patients disposeront bientôt d'un autre traitement, une pilule qui ralentit modestement le déclin de la maladie et permet de vivre plus longtemps, et d'autres options pourraient voir le jour au cours des prochaines années si des approches plus avancées sont mises au point.

"La science est vraiment passionnante, et je pense que c'est ce qui pousse de nombreuses entreprises à mettre en place des programmes", a déclaré Merit Cudkowicz, directrice du Sean M. Healey & AMG Center for ALS au Massachusetts General Hospital.

"Je me souviens que les gens me disaient que c'était une carrière sans issue que de se lancer dans la recherche sur la SLA", a-t-elle ajouté. Aujourd'hui, c'est une période faste pour les chercheurs sur la SLA. Tout le monde veut de vous".

Mais comme c'est le cas pour de nombreuses maladies du cerveau, beaucoup de choses restent à éclaircir sur la SLA. La grande majorité des cas sont "sporadiques", par exemple, ce qui signifie que leur cause n'est pas entièrement comprise.

Pour les fabricants de médicaments qui espèrent trouver une solution à la maladie, ces incertitudes constituent des obstacles majeurs. Rien qu'au cours de l'année dernière, les traitements expérimentaux de Brainstorm Therapeutics, Alexion Pharmaceuticals et Biogen - la plus grande société de biotechnologie au monde spécialisée dans les neurosciences - ont tous échoué dans les essais cliniques de phase avancée, ce qui a tempéré l'enthousiasme des médecins, des patients et des investisseurs.

Et pour les défenseurs des patients, ces échecs continus n'ont fait qu'intensifier les appels aux entreprises pour qu'elles accélèrent la recherche et aux organismes de réglementation des médicaments pour qu'ils travaillent avec plus de souplesse.

"Le processus de développement d'un médicament prend beaucoup de temps. Et quand vous regardez un an, deux ans, trois ans de vie restante, vous n'avez tout simplement pas le temps ", a déclaré Larry Falivena, qui siège au conseil d'administration de ALS Association, un groupe de défense des patients, et qui a été diagnostiqué avec une forme de la maladie à progression plus lente en 2017.

Une grande année pour les médicaments contre la SLA

Aux États-Unis, les patients atteints de SLA ont peu d'options de traitement. Il y en a une appelée riluzole, qui a été approuvée en 1995 et qui s'est avérée prolonger la survie de quelques mois. Il y a aussi le Nuedexta, qui a été autorisé en 2011 pour traiter un symptôme de la maladie. Enfin, il y a Radicava, qui a été autorisé en 2017 comme moyen de ralentir le déclin physique associé à la SLA.

Selon M. Cudkowicz, environ quatre patients américains sur cinq prennent du riluzole, car ce médicament semble prolonger régulièrement la vie des patients sans effets secondaires graves.

Beaucoup moins de personnes sont sous Radicava, en grande partie à cause de son mode d'administration. Le médicament est administré sous forme de perfusion d'une heure par jour pendant environ un tiers du mois. Cet inconvénient, associé à son effet souvent faible, a conduit de nombreux patients à ne pas considérer qu'il en valait la peine.

"Chez un patient donné, on ne remarque pas vraiment de différence, qu'il prenne le médicament ou non. C'est ce type de bénéfice que l'on ne voit vraiment que dans les essais", a déclaré Stephen Scelsa, neurologue à l'hôpital Mount Sinai de New York City.

Une autre option pourrait toutefois se profiler à l'horizon.

En 2019, Amylyx Pharmaceuticals, une petite société basée à Cambridge, dans le Massachusetts, a annoncé qu'un médicament qu'elle développe semblait ralentir la SLA dans un essai clinique contrôlé par placebo. Les résultats publiés plus tard dans The New England Journal of Medicine ont montré que les personnes qui ont pris le médicament, connu sous le nom d'AMX0035, ont obtenu quelques points de mieux en moyenne sur une échelle utilisée pour évaluer la façon dont les patients atteints de SLA parlent, marchent, respirent et effectuent d'autres fonctions essentielles.

Une analyse plus poussée a révélé des signes précoces indiquant que le médicament permettait également de maintenir les patients en vie plus longtemps. Sur les 135 participants à l'étude, ceux traités par l'AMX0035 ont vécu en moyenne un peu plus de deux ans, soit environ six mois et demi de plus que ceux qui ont reçu un placebo.
Les experts notent que, bien que positif, l'effet du médicament d'Amylyx est encore modeste. Les patients qui l'ont pris ont continué à décliner, et les chances qu'ils vivent jusqu'à deux ans après être inclus dans l'étude étaient d'environ 50%. L'étude a également montré que l'AMX0035 n'était pas significativement plus efficace que le placebo lors de tests secondaires portant sur des mesures de santé telles que la respiration, les taux d'hospitalisation et la force musculaire globale.

Les fondateurs d'Amylyx reconnaissent les limites de leur médicament. Mais ils soutiennent, avec d'autres, que c'est un pas dans la bonne direction.

"Je pense que c'est pas à pas, mais c’est un pas important’’ a dit Cudkowicz, qui a aidé à conduire l’investigation de AMX0035.  ‘’C’est vraiment le premier médicament à retarder la perte de fonction et à prolonger la survie. C’est un grand pas.’’

Amylyx a demandé aux autorités réglementaires du Canada et des États-Unis d'approuver son médicament, et prévoit de faire de même en Europe avant la fin de l'année. La FDA n'a pas encore décidé si elle examinera l'AMX0035, mais si elle le fait, le verdict d'approbation tombera dans le courant de l'année 2022.

Les entreprises sont déjà à l'œuvre pour explorer certaines de ces possibilités. Le géant pharmaceutique suisse Novartis étudie un médicament conçu pour bloquer une protéine impliquée dans l'inflammation du système nerveux. Un autre médicament, de la société de neurosciences Alector, cible une protéine qui remplit des fonctions essentielles pour les cellules à l'intérieur et à l'extérieur du cerveau. Ce médicament est testé dans de nombreux troubles neurodégénératifs, dont la SLA.

Biogen et son partenaire de longue date, Ionis Pharmaceuticals, ont également attiré l'attention avec l'un des rares médicaments expérimentaux à avoir atteint le stade final des essais sur l'homme.

Appelé tofersen, ce médicament a été créé à l'aide d'une technologie qui, bien que n'étant pas nouvelle, a été de plus en plus validée grâce à une série d'approbations récentes de la FDA pour d'autres maladies. Le tofersen est également le sous-produit d'un flot de recherches visant à déterminer le rôle des gènes dans la SLA.

Cependant, un récent échec a fait naître des doutes quant à ses chances d'être un jour disponible en dehors des essais cliniques.

Les gènes en ligne de mire

Le génome humain a été une source d'information inestimable dans la lutte contre la maladie. L'ADN a été séquencé pour la première fois au milieu des années 1970. Moins d'une décennie plus tard, la maladie de Huntington - qui se caractérise également par la dégradation progressive des cellules nerveuses - est devenue la première maladie dont on a pu retracer l'origine dans des modifications d'un chromosome spécifique.

Le premier gène associé à la SLA, nommé SOD1, a été identifié en 1993. Depuis, les scientifiques en ont découvert au moins plusieurs dizaines d'autres qui semblent avoir un certain effet sur la maladie.

Ces découvertes ont encouragé les chercheurs et les médecins spécialistes de la SLA, d'autant plus que les progrès technologiques en matière de fabrication de médicaments ont permis de cibler plus facilement les gènes. Le Tofersen, par exemple, est un type de médecine de précision connu sous le nom de thérapie antisens, ce qui signifie qu'il empêche les cellules du corps d'agir sur les instructions génétiques utilisées pour fabriquer certaines protéines. Plus précisément, il est conçu pour inhiber l'activité du gène SOD1.

"Je pense que les formes génétiques, puisque nous connaissons les cibles, seront à l'origine de certaines des premières grandes percées, lorsque nous trouverons des traitements qui modifient réellement la maladie", a déclaré le Dr Scelsa de Mount Sinai.

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Mais près de trois décennies après l'identification de la SOD1, les chercheurs sont toujours à la recherche de ces percées. Dans de nombreux cas, les développeurs de médicaments ne savent pas encore comment cibler au mieux ces gènes, ni comment les réguler de manière à avoir un impact positif sur la fonction ou la survie. Il y a tout juste deux mois, Biogen et Ionis ont dévoilé les résultats d'une étude de phase avancée sur le tofersen. Bien que le médicament ait permis de réduire considérablement les niveaux de protéine SOD1 ainsi qu'un autre marqueur chimique associé à la SLA, il n'a pas été plus efficace qu'un placebo pour ralentir la maladie.
Biogen a déclaré qu'elle discuterait de ces données avec les autorités réglementaires et la communauté SLA au sens large afin de déterminer l'avenir du tofersen.

"La technologie a tellement progressé... qu'il est facile d'identifier une cible", a déclaré Kuldip Dave, vice-président de la recherche  de ALS Association. "Mais ensuite, pouvons-nous vraiment manipuler la cible? Je pense que c'est le premier défi, la première transition: de l'identification de la cible à la validation de la cible."

En outre, les mutations liées à la SLA n'ont été observées que chez une infime partie des patients. Cette fraction pourrait s'accroître avec des recherches génétiques supplémentaires; mais en attendant, on estime qu'au moins 90 % des cas n'ont pas de cause connue.

Pour ces patients, les nouveaux traitements peuvent être plus difficiles à trouver.

"Dans le cas de la SLA sporadique, nous ne savons vraiment pas", a déclaré Raymond Roos, directeur de la clinique de la SLA et des maladies du motoneurone de l'université de Chicago. "Nous ne savons pas s'il y a plusieurs gènes plus l'environnement, ou quels gènes et quel environnement. Nous nous débattons."

Les chercheurs n'abandonnent pas pour autant. Une recherche dans une base de données fédérale sur les essais cliniques montre qu'au moins cinq douzaines d'entre eux évaluent des traitements médicamenteux potentiels pour la SLA et recrutent actuellement des participants. Beaucoup de ces études recrutent des personnes atteintes de la maladie sporadique.

De la même manière que le traitement du cancer et de certaines maladies génétiques comme la mucoviscidose a évolué au cours de la dernière décennie, l'espoir est que des thérapies comme celles-ci ou comme celle d'Amylyx, qui a été testée contre la SLA sporadique et génétique, amélioreront la vie quotidienne des patients et les aideront à rester en vie jusqu'à ce que des médicaments plus spécialisés soient développés.

Les technologies utilisées de manière plus ciblée peuvent également s'avérer utiles pour des populations plus larges. Biogen, par exemple, sponsorise une petite étude sur une thérapie antisens différente visant à prévenir l'accumulation d'une protéine toxique observée chez de nombreux patients atteints de SLA.

"L'ensemble du domaine trouve cela passionnant", a déclaré M. Cudkowicz, "parce qu'il s'agit essentiellement d'apprendre des outils et des technologies pour la forme familiale de la maladie pour ensuite avoir quelque chose qui pourrait également être pour la maladie sporadique."

La voie à suivre

Comme pour les autres maladies neurodégénératives, les chercheurs semblent s'accorder sur le fait que les meilleurs traitements de la SLA impliqueront une combinaison de médicaments. Pourtant, identifier et tester ces thérapies combinées peut s'avérer difficile, comme Amylyx l'a constaté avec l'AMX0035, qui est lui-même une association de deux médicaments.
"Au fur et à mesure que nous avancions, nous nous sommes rendu compte du nombre de choses que le développement d'un médicament combiné rendait plus difficile", a déclaré Josh Cohen, l'autre cofondateur d'Amylyx.

"Avec un médicament unique, vous devez vous soucier de la dose. Pour un médicament combiné, vous devez vous soucier de la dose au carré", a-t-il ajouté. "Il faut se préoccuper des niveaux de A et de B, ainsi que de l'interaction entre eux. Et cela se retrouve partout", des études toxicologiques à la fabrication.

Un autre obstacle est que, bien que de nombreux chercheurs pensent que traiter les patients plus tôt pourrait conduire à de meilleurs résultats, la SLA est difficile à diagnostiquer même après l'apparition des premiers symptômes.

M. Falivena, de  ALS Association, connaît bien cet obstacle. Alors qu'il s'entraînait pour un marathon, cet homme de 53 ans a déclaré avoir remarqué une faiblesse dans son bras gauche, qui s'est ensuite propagée à sa jambe. Malgré de nombreux tests et visites chez le médecin, il a fallu quelques années avant que Falivena ne soit officiellement diagnostiqué.

"Ce n'est pas comme si vous pouviez simplement faire une analyse de sang", a-t-il déclaré, "c'est plus un processus de: "Nous devons éliminer tout le reste. Je suis sûr qu'aucun médecin ne veut dire à un patient qu'il est atteint d'une maladie en phase terminale et incurable, il est donc logique qu'ils veuillent éliminer tout le reste. Mais cela peut être frustrant".

Alors que les scientifiques tentent de résoudre ces problèmes, les essais cliniques sont une source d'espoir pour les patients.

Au Healey Center, par exemple, une "plateforme" d'essais, la première du genre, qui teste cinq thérapies expérimentales en même temps, a permis de recruter des volontaires deux à trois fois plus vite que ce qui est habituellement le cas pour une étude sur la SLA, selon M. Cudkowicz.

"Auparavant, il était difficile de trouver des volontaires pour participer à des essais, explique-t-elle. "Nous avons maintenant des situations où les sites n'arrivent pas à suivre la liste d'attente. Et ce n'est pas seulement parce que nous faisons cet essai sur la plateforme ; il y a tellement de défenseurs des patients qui font passer le mot."

Des patients comme Falivena, qui a participé à l'étude sur le tofersen et s'est depuis fait inclure dans une enquête "ouverte" ultérieure sur le médicament, ont trouvé ces essais précieux même lorsqu'ils n'aboutissent pas.

"Il y a tellement de choses dans cette maladie qui vous donnent l'impression que vous n'avez aucun contrôle", a-t-il déclaré. "Ceci est un niveau de contrôle; c'est un niveau d'espoir, de positivité, qui en soi peut aider les gens à mieux vivre".

Et pourtant, il y a aussi un certain ressentiment envers les développeurs de médicaments, qui sont souvent réticents à élargir l’inclusion dans leurs essais cliniques au-delà des groupes étroitement définis qu'ils considèrent comme les plus susceptibles de bénéficier. Biogen, par exemple, a subi de fortes pressions pour élargir l'accès au tofersen et a fini par le faire après avoir résisté dans un premier temps.

Les défenseurs des patients ont également critiqué la FDA pour ne pas avoir agi assez rapidement afin de mettre à la disposition des patients des traitements prometteurs mais non prouvés contre la SLA. La ALS Association a même interpellé l'agence au début de cette année, après qu'il ait semblé qu'Amylyx devrait mener un autre essai clinique avant de demander l'approbation de l'AMX0035.

La FDA a depuis fait marche arrière, autorisant Amylyx à soumettre son médicament avant de réaliser l'essai supplémentaire. M. Falivena a déclaré qu'il était optimiste quant au changement de l'agence. 

Les patients pourraient également avoir le choix entre un plus grand nombre d'essais, si l'on en croit les récentes initiatives des entreprises pharmaceutiques. Au cours des 18 derniers mois, de grandes entreprises comme Merck & Co, Bristol Myeres Squibb, Glaxo Smith Kline et CRISPR Therapeutics se sont associées à de petites sociétés de biotechnologie ou à des instituts de recherche pour tenter de découvrir de nouveaux traitements contre la SLA.

Et à plus grande échelle, les investisseurs ont manifesté un regain d'intérêt pour la lutte contre les maladies du cerveau. L'année dernière, les investisseurs en capital-risque ont injecté plus de 2 milliards de dollars dans de jeunes entreprises de biotechnologie axées sur les neurosciences, soit le montant le plus élevé depuis 10 ans, selon les données compilées par le groupe commercial BIO. Un projet de loi adopté la semaine dernière par la Chambre des représentants des États-Unis, quant à lui, prévoit un financement de 500 millions de dollars pour la recherche sur la SLA par le biais de subventions fédérales.

"Le nombre d'entreprises qui nous appellent et qui mettent en place des comités consultatifs est impressionnant", a souligné M. Cudkowicz.

Bien que ces investissements soient les bienvenus, le temps nous dira s'ils mèneront réellement à des traitements qui amélioreront la vie des patients atteints de SLA.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové
 
Source : BIOPHARMADIVE  avec la permission de ALS Association