Fonds de soutien ‘A Cure for ALS’ 2019

La Ligue SLA continue de placer le financement des projets de recherche sur la SLA en tête de son agenda.

C'est pourquoi nous avons créé le fonds de recherche A Cure for ALS. Les dons de ce fonds sont entièrement reversés à la recherche scientifique, sans frais administratifs lors du don.

Depuis des année, le Prof. Philip Van Damme et le Prof. dr. Ludo Van Den Bosch sont respectivement spécialisés dans la recherche biomédicale et clinique sur la SLA à KU Leuven / VIB et UZ Leuven.

Toujours en 2019, la Ligue SLA a rendu financièrement possible leurs projets actuels en générant les montants suivants. Les montants communiqués comprennent le financement de projets s'étalant sur plusieurs années, dont 2019:

● Modèle de poisson zèbre (Prof. Ludo Van Den Bosch): 400 000 euros (en cours)
● Modèle de cellules souches pluripotentes induites (Prof. Philip Van Damme): 664 000 euros (en cours)
● Modèle de mouche des fruits (Dr. Elke Bogaert et suite): 450 000 euros (en cours)
● Beyond Project MinE (Prof.Philip Van Damme et Prof.Ludo Van Den Bosch): 1590000 euros (2017-2019)

Grâce à vos dons, aux bénéfices promotionnels, aux événements, aux Facebook Fundraisers et aux legs testamentaires, nous avons pu mettre à disposition le montant spécifique de 1.115.551,76 € via A Cure for ALS en plus des projets en 2019 pour leurs recherches au sein du laboratoire de Neurobiologie de KU Leuven / VIB et le NMRC de l'UZ Leuven. Merci beaucoup!

Ci-dessous, ils donnent un aperçu des nouvelles connaissances les plus importantes sur la SLA:

La recherche SLA en 2019

Malgré de nouvelles perspectives importantes sur la mort des cellules nerveuses motrices chez les patients atteints de SLA, les options de traitement pour les patients SLA restent limitées. Nous savons depuis 1994 que le riluzole prolonge la survie de quelques mois. Depuis lors, plusieurs nouveaux médicaments ont été étudiés, mais malheureusement, ceux-ci n'ont pas montré d'effet positif convaincant sur l'évolution de la maladie. En particulier, de nouvelles thérapies géniques, qui sont en cours de développement pour diverses formes héréditaires de la SLA, devraient avoir un effet majeur.

Pourquoi a route vers un traitement de la SLA est-elle si longue?

La SLA est une maladie très complexe et la route vers un traitement est parsemée par une variabilité des causes, allant de la présentation de la maladie à l'évolution de la maladie. La question se pose donc de savoir si nous pouvons continuer à considérer la SLA comme une seule et unique maladie.

Chez environ 15% des patients, la cause de la maladie peut être trouvée dans les gènes et nous connaissons la mutation génétique exacte qui la sous-tend. Ces dernières années, de plus en plus d'efforts ont été déployés pour lutter directement contre ces causes avec la thérapie génique. Avec les 85% restants, la cause reste un mystère et il est donc beaucoup plus difficile de développer de nouveaux traitements. Mais même si nous connaissons la cause, la maladie peut s'exprimer très différemment: elle peut commencer par des problèmes de déglutition ou d'élocution ou par une perte de force dans une main ou un pied. La vitesse à laquelle la perte de puissance progresse peut également être très variable. Cette variabilité rend difficile la conduite d'études cliniques.

L'année 2019 en bref

En 2019, de nombreux progrès ont été réalisés également dans notre compréhension de la façon dont les motoneurones meurent précocement chez les patients atteints de SLA.

En 2019, une grande attention a de nouveau été accordée au gène C9orf72. Les mutations dans C9orf72 consistent en une extension d'un motif répété de 6 lettres juste avant le gène et sont responsables d'environ 10% de toute la SLA. Il est possible que les protéines produites directement à partir de la mutation endommagent les cellules nerveuses motrices. Cette année, plusieurs études sont apparues qui ont clarifié comment le morceau d'ADN incorrect, qui n'est normalement pas converti en protéine, peut néanmoins être traduit en «protéines répétées du dipeptide» (DPR en abrévation) 1, 2, 3.

Diverses protéines, telles que TDP-43, FUS et DPR, peuvent s'agglutiner dans les cellules nerveuses des patients atteints de SLA. Ces protéines semblent maintenant avoir une propriété commune, à savoir qu'elles peuvent se retirer de leur état dissous dans l'eau et former des gouttelettes 4, 5, 6. De plus en plus, on pense que c'est la première étape de la coagulation des protéines caractéristique de la SLA.

Un autre aperçu important qui a eu lieu en 2019 est lié à la protéine TDP-43. Chez les patients atteints de SLA, il se déplace hors du noyau cellulaire. Il semble maintenant que cela entraîne une diminution de Stathmin-2 7, 8, une protéine qui joue un rôle important dans la résilience des cellules nerveuses motrices. La question se pose donc de savoir si les administrations de stathmin-2 pourraient aider à inhiber la SLA.

En 2019, les résultats d'une grande étude multicentrique de phase 3 avec Tirasemtiv ont été publiés. Le but de l'étude était de montrer que Tirasemtiv était capable d'inhiber la détérioration de la fonction pulmonaire chez les patients. Les résultats de l'étude n'ont malheureusement pas pu démontrer cet effet 9. Un autre médicament ayant un mécanisme d'action similaire (Levosimendan) est actuellement à l'étude.

Diverses études sur les cellules souches sont en cours, mais aucun résultat définitif n'est encore connu. Différents types de cellules souches (comme les cellules souches neuronales et les cellules souches mésenchymateuses) sont testés, et ceci avec différentes méthodes d'administration (injection dans le liquide céphalo-rachidien, dans la moelle épinière, dans le sang). Ces administrations semblent être sans danger pour les patients, mais on ne sait pas encore si elles peuvent également ralentir l'évolution de la maladie.

Des Oléogonucléotides antisens (ASO) pour la SLA

Au cours de l'année 2019, les premiers résultats du traitement par ASO contre SOD1 ont été annoncés. Les mutations du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) provoquent environ 20% de la SLA familiale, soit environ 1 à 2% de la totalité de la SLA. La protéine SOD1 est nocive pour les cellules nerveuses motrices et donc réduire la production de cette protéine nocive semble être un bon moyen de lutter contre la maladie. En utilisant des ASO, qui sont injectés directement dans le liquide céphalo-rachidien chaque mois, il semble possible d'arrêter la formation de protéines et, espérons-le, également de ralentir l'évolution de la maladie. Les résultats d'un petit nombre de patients traités avec une dose de 100 mg par mois suggèrent que le traitement peut inhiber, voire stopper le déclin. Entre-temps, une étude de phase 3 de plus grande envergure a été lancée, au cours de laquelle cette dose est étudiée plus avancée. Les résultats sont attendus au plus tôt fin 2020.

La recherche à Louvain

Dans l'étude sur la SLA à Louvain, nous essayons de contribuer à la recherche fondamentale et à la recherche clinique avec les patients. Nous essayons non seulement de mieux comprendre les mécanismes de mortalité des motoneurones, mais aussi de nous concentrons sur la recherche clinique. De cette façon, nous essayons de mieux caractériser la maladie chez les patients et de contribuer au développement de nouveaux traitements pour la maladie.

Recherche de base

En 2019, la recherche utilisant des cellules souches humaines a encore été élargie. Les cellules de la peau sont reprogrammées en une sorte de cellule souche ("cellule souche pluripotente induite"), que nous pouvons convertir en cellules nerveuses motrices, mais aussi en toutes sortes de cellules de soutien pour les cellules nerveuses. Nous avons constaté que l'utilisation de l'énergie dans les cellules nerveuses motrices est complètement différente de celle des cellules souches et nous savons que les perturbations de l'approvisionnement énergétique sont l'une des choses qui peuvent mal tourner avec la SLA 10, 11. Dans notre recherche de facteurs pouvant aggraver ou améliorer la maladie, nous avons constaté que la réduction de la protéine "Ephrine-A5" entraînait une augmentation de la progression de la maladie chez les souris avec une mutation SOD1 12. Le blocage de l'HDAC (histone désacétylase) pourrait à son tour inhiber la maladie chez les souris avec des niveaux accrus de FUS 13. Une perturbation du transport de et vers le noyau cellulaire semblait avoir peu d’effet. 14.

Afin de mieux comprendre les causes génétiques de la SLA et les facteurs génétiques qui déterminent si la maladie a une évolution grave ou plus bénigne, le projet MinE a été lancé il y a quelques années (https://www.projectmine.com/nl/country/belgium/). Dans ce projet, les génomes (l'ensemble du code héréditaire) de milliers de patients SLA et de sujets témoins sont déterminés et analysés. Dans le cadre de ce projet, environ 500 patients belges atteints de SLA et environ 250 sujets témoins ont été étudiés. Actuellement, de nombreuses analyses sont en cours sur ces données. Au cours de l'année 2019, 2 nouveaux gènes pourraient jouer un rôle dans la SLA, à savoir le gène GLT8D1 15 et le gène DNAJC7 16. Il a également été démontré que la variation du gène NIPA1 contribue au risque de développer la SLA 17 et qu'il existe probablement plusieurs facteurs de risque qui déterminent simultanément le risque de contracter la SLA 18.

Recherche clinique

En 2019, en collaboration avec le Prof. dr. van Es à Utrecht, la version néerlandaise de l'ECAS a été validée 19. ECAS, ou "dépistage cognitif et comportemental de la SLA à Edingburgh" est un test pour déterminer si les patients atteints de SLA ont également des problèmes de dégénérescence frontotemporale. Cela se produit chez environ 10% des patients SLA et nécessite une approche distincte. Maintenant que nous avons de bonnes valeurs limites, ce test peut être utilisé en pratique clinique.

Les neurofilaments sont des protéines libérées par les cellules nerveuses endommagées et peuvent aider à confirmer le diagnostic de la SLA 20. Nous avons récemment démontré que les neurofilaments sont déjà élevés chez les patients atteints de SLA avant le diagnostic 21. Nous travaillons actuellement sur une étude qui examinera si l'utilisation d'un test de neurofilament peut aider à diagnostiquer la SLA à un stade précoce de la maladie. Les lésions des cellules nerveuses motrices dans la SLA s'accompagnent d'une réponse inflammatoire. Dans l'intervalle, nous avons réussi à mesurer de manière fiable cette réponse inflammatoire dans le liquide céphalo-rachidien 22, et pour visualiser l'inflammation sur des scans TEP du cerveau 23. Ces tests permettront d'étudier encore plus la relation entre la mort des cellules nerveuses motrices et l'inflammation cérébrale.

En collaboration avec le Prof. Dietmar Thal du Département de pathologie, nous étudions également de plus en plus la maladie dans le cerveau et la moelle épinière des patients décédés de la maladie. Par exemple, nous avons pu démontrer que chez les patients porteurs d'une mutation C9orf72, la coagulation des protéines se produit également dans les zones responsables de la régulation du sommeil 24 et qu'une courte répétition du gène C9orf72 peut également être associée à la SLA 25.

Enfin, nous souhaitons signaler que TRICALS a été lancé en novembre 2019 (https://www.tricals.org/about/). TRICALS est une initiative européenne majeure dans laquelle les patients, les associations de patients et les centres SLA travaillent ensemble dans le but d'accélérer la recherche de nouveaux traitements pour la SLA! Une première étude, dans laquelle l'effet de TUDCA est testé, a déjà commencé.

Un regard vers 2020 ...

Nous voulons poursuivre ces axes de recherche en 2020. Notre vision est qu'il est important de placer le patient au centre de la recherche fondamentale et clinique. En particulier, nous poursuivrons nos recherches sur les facteurs génétiques de la SLA, sur les mécanismes de mortalité des motoneurones et sur de meilleures méthodes de mesure des maladies chez les patients. Dans la recherche fondamentale, nous utilisons de plus en plus des modèles de maladie directement dérivés des patients. Après tout, nous pouvons reprogrammer les cellules de la peau des patients en cellules souches et à leur tour, nous pouvons les convertir en cellules nerveuses motrices, le type cellulaire qui meurt des années plus tôt dans la SLA. Nous utilisons ces cellules pour acquérir de nouvelles connaissances et tester de nouveaux traitements. Actuellement, des recherches sont principalement menées sur des lignées de cellules souches de patients présentant une cause héréditaire connue de la maladie (SOD1, TARDBP, C9orf72 et FUS), mais des lignées de patients sans mutation génétique sous-jacente, avec la forme sporadique de la maladie, sont également en cours de développement. De plus, nous testons souvent nos résultats dans des échantillons de cerveau et de moelle épinière que les patients nous ont donnés après leur décès.

La croissance de la recherche sur la SLA à Louvain est largement due à l'énorme soutien que nous avons reçu de votre part. Les revenus de toutes sortes de campagnes de collecte sont de la plus haute importance pour continuer la recherche et se rapprocher pas à pas d'une solution pour la SLA. Nous tenons donc à vous remercier toutes et tous pour votre soutien continu à la recherche sur la SLA! Toutes les initiatives sont très importantes pour continuer à mettre la maladie à la Une de notre engagement et à soutenir financièrement la recherche.

Prof. Dr. Philip Van Damme & Prof. dr. Dr. Ludo Van Den Bosch

Références

1. Cheng W, Wang S, Zhang Z, et al. CRISPR-Cas9 Screens Identify the RNA Helicase DDX3X as a Repressor of C9ORF72 (GGGGCC)n Repeat-Associated Non-AUG Translation. Neuron 2019; 104(5): 885-98 e8.
2. Goodman LD, Prudencio M, Kramer NJ, et al. Toxic expanded GGGGCC repeat transcription is mediated by the PAF1 complex in C9orf72-associated FTD. Nat Neurosci 2019; 22(6): 863-74.
3. Yamada SB, Gendron TF, Niccoli T, et al. RPS25 is required for efficient RAN translation of C9orf72 and other neurodegenerative disease-associated nucleotide repeats. Nat Neurosci 2019; 22(9): 1383-8.
4. Mann JR, Gleixner AM, Mauna JC, et al. RNA Binding Antagonizes Neurotoxic Phase Transitions of TDP-43. Neuron 2019; 102(2): 321-38 e8.
5. Gasset-Rosa F, Lu S, Yu H, et al. Cytoplasmic TDP-43 De-mixing Independent of Stress Granules Drives Inhibition of Nuclear Import, Loss of Nuclear TDP-43, and Cell Death. Neuron 2019; 102(2): 339-57 e7.
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7. Melamed Z, Lopez-Erauskin J, Baughn MW, et al. Premature polyadenylation-mediated loss of stathmin-2 is a hallmark of TDP-43-dependent neurodegeneration. Nat Neurosci 2019; 22(2): 180-90.
8. Klim JR, Williams LA, Limone F, et al. ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair. Nat Neurosci 2019; 22(2): 167-79.
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