Lacunes dans la recherche de la SLA: stratégies d’amélioration

16-03-2018

Malgré leur efficacité et leur bénéfice en termes de survie limitée, le riluzole et l’edaravone restent le deux seuls médicaments approuvés par le Food and Drug Administration aux Etats-Unis pour le traitement de la SLA.

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive qui fait face aux défis inhérents bien documentés du développement de nouveaux médicaments pour des maladies très rares. Dans une revue récente de Nakul Katyal, MD, et Raghav Govindarajan, MD, les auteurs ont identifié cinq défis principaux qui empêchent tous la conception des essais cliniques de la SLA et le développement de nouveaux traitements. Ces défis comprennent la complexité génétique mal comprise de la SLA, les modèles animaux inadéquats dans des études précliniques, la conception médiocre des essais cliniques, le manque de biomarqueurs sensibles et les délais de diagnostic.

Modèles génétiques

Des mutations liées à cinq gènes ont été identifiées comme étant associées à la SLA familiale seulement chez 5 à 10 % des patients, le reste étant catégorisé comme sporadique. Le défi, cependant, est que les caractéristiques de la SLA familiale et sporadique se chevauchent, entraînant une classification erronée de la maladie et cela entraîne des erreurs dans la stratification des patients et le recrutement dans les essais cliniques. Une meilleure compréhension du génotype de la SLA et la conception d’études cliniques axées sur un modèle génétique spécifique sont une approche suggérée par les auteurs afin d’améliorer le développement d’agents thérapeutiques. A l’heure actuelle, il n’est pas clair si des outils spécifiques existent ou sont en cours de développement pour permettre l’identification et la stratification de patients SLA en fonction de leur génotype et donc permettant la conception d’études cliniques centrées sur le modèle génétique individuel. De plus, tenant compte de la rareté de la SLA et de la population relativement petite de patients atteints de la SLA familiale (5 -10%), il est nécessaire de concevoir un modèle clinique approprié axé sur des modèles génétiques de la SLA spécifiques.

Modèles précliniques

Des souris, des rats, des modèles canins ont été utilisés dans des études précliniques de la SLA. Bien que les caractéristiques de la maladie et les mutations génétiques aient été démontrées, les auteurs attestent que le modèle animal est imparfait sur le plan méthodologique. Par exemple, pour le superoxyde dismutase 1, le traitement d’un souris modèle avait souvent commencé avant l’apparition des symptômes, contrairement au cas de patients chez lesquels le traitement était initié après l’apparition des symptômesLa neuro-protection fournie par le traitement avancé des modèles animaux entraînerait une surestimation de l’effet clinique. De plus, des différences de sexe dans le modèle souris superoxyde dismutase 1 avec une apparition précoce des symptômes et une mort plus précoce chez le mâles par rapport aux femelles, n’étaient pas prises en considération. Le fait de ne pas stratifier les données en fonction du sexe peut mener à des conclusions qui ne sont pas correctement associées à un effet médicamenteux possible. Afin de limiter le nombre de conclusions erronées possibles venant d’études cliniques mal conçues, les auteurs on fait un résumé des recommandations de l’étude de l’Institut De Développement de Thérapie SLA, qui comprennent la séparation des souris mâles et femelles, le suivi génétique (parce que pas tous les gènes pathogènes sont transmis aux générations suivantes), la randomisation et l’aveuglement afin de minimiser des conclusions fausses. Malgré les recommandations, la valeur de modèles animaux pour le développement de médicaments pour la SLA reste discutable, étant donné que les auteurs reconnaissent que les modèles animaux actuels ont plusieurs défauts méthodologiques. Une discussion peut être justifiée sur la façon dont les modèles animaux peuvent être améliorés, ou sur des modèles alternatifs pour les remplacer.

La conception des essais cliniques

La conception d’essais cliniques présente des défis importants pour le développement de nouveaux traitements de la SLA. Actuellement aucun des 18 médicaments possibles qui ont été testés n’a montré une efficacité clinique. Les défis identifiés par les auteurs comprennent un dosage approprié et efficace des médicaments, une pénétration limité de la barrière hémato-encéphalique, et l’incapacité à prendre en considération les variables confondantes des interactions médicamenteuses d’un traitement antérieur tel que le riluzole. En outre, il existe un préjudice inhérent à la publication de résultats positifs, qui peut mener à une répétition inutile d’essais mal conçus et à des résultats négatifs. Les auteurs recommandent la modification des conceptions de l’essai et de la voie d’administration du médicament en optimisant les voies intrathécales et intramédullaires pour dépasser la barrière hémato-encéphalique en séparant les patients en fonction de leur phénotype. Les auteurs également recommandent la modification du modèle d’étude traditionnel en divisant les essais cliniques en une phase d’apprentissage (axée sur la toxicité, l’interaction médicamenteuse, et les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la personne) et une phase de confirmation (axée sur la conception de l’essai contrôlé randomisé de phase 3).

Il est cependant pas clair en quoi la phase d’apprentissage diffère des modèles d’essais précliniques et cliniques précoces traditionnels qui mettent l’accent sur la toxicité, l’interaction médicamenteuse, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamique et le dosage. Il n’est pas clair non plus comment une séparation de la phase d’apprentissage et de la phase de confirmation améliorera l’efficacité des essais et le pouvoir statistique. Compte tenu du nombre limité de patients qui mettent en question les essais contrôlés randomisés traditionnels, d’autres conceptions d’essais devraient être envisagées, comme des plans factoriels ouverts, des études N- ou -1 ou des études croisées.

Biomarqueurs

Actuellement il n’existe pas de biomarqueurs spécifiques de la SLA ni aucun critère de substitution pour surveiller de manière fiable la progression de la maladie et la réponse au traitement. Bien que plusieurs biomarqueurs de fluides biologiques aient été identifiés avec des bénéfices potentiels pour le pronostic, la progression et les propriétés pharmacodynamiques de la maladie, l’interprétation des résultats peut être difficile et des erreurs sont connues. En outres, plusieurs facteurs confondants tel que l’âge, l’origine ethnique, le sexe et la comorbidité, ainsi que des différences dans la collecte, le traitement et le stockage des échantillons peuvent affecter la pertinence clinique des biomarqueurs. Des marqueurs électrophysiologiques ont également été utilisés pour diagnostiquer et suivre de manière approfondie la progression de la SLA et la réponse au traitement. Le défi, cependant, est que les marqueurs électrophysiologiques ne sont pas fiables de manière cohérente, avec une variation des résultats en fonction de la taille de l'électrode, de la température des membres et du positionnement.

Pour relever les défis associés à la faible fiabilité des biomarqueurs de la SLA actuellement utilisés pour la SLA et d’autres marqueurs, les auteurs suggèrent d’adopter les directives du Food and Drug Administration des Etats-Unis pour développer des test de biomarqueurs. En outre, les auteurs préconisent des efforts de collaboration entre les sociétés pharmaceutiques et les centres universitaires pour développer un consortium de biomarqueurs de la SLA, semblable à l’Initiative des marqueurs de la progression de Parkinson et au Programme de biomarqueurs de la maladie de Parkinson.

Sensibilisation à la maladie

La présentation clinique de la SLA varie considérablement, allant des symptômes prédominants des motoneurones supérieurs ou inférieurs aux symptômes des neurones non moteurs, qui peuvent imiter d’autres maladies, ce qui pose de défis importants au diagnostic différentiel précoce. Le manque de sensibilisation clinique et le renvoi tardif aux neurologues contribuent à ces défis. L’exactitude des critères de diagnostic El Escorial and Awaji 3,4actuellement utilisés est limitée à cause de la grande variation des symptômes de la SLA. Par conséquent, le diagnostic de la SLA est souvent retardé et le traitement, y compris la participation à des essais cliniques, est souvent initié après que la maladie soit significativement avancée. Les auteurs recommandent un effort de collaboration entre les médecins de soins primaires et les neurologues, ainsi que la participation des organisations de patients pour sensibiliser le public à la SLA. La sensibilisation aux symptômes précoces de la maladie, la consultation rapide d’un neurologue pour le diagnostic et le traitement, et l’augmentation de la disponibilité et de l’accès aux centres d’essais cliniques, y compris des critères universels d’inscription et de surveillance pour des patients affectés, devraient être considérées comme résultats.

 

Traduction : Ligue SLA : Anne S.

Source : Neurology Advisor

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