Nouvelles voies de traitement de thérapie génique pour la maladie du motoneurone découvert dans une nouvelle étude

Des scientifiques étudiant les causes génétiques et le fonctionnement altéré des cellules nerveuses dans la maladie du motoneurone (MND) ont découvert un nouveau mécanisme qui pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour l'une des formes les plus courantes de la maladie.

L'équipe, basée au Sheffield Institute for Translational Neuroscience (SITraN), a étudié une mutation dans un gène particulier, qui provoque des sections de l'ADN à se répliquer inexplicablement dans les cellules. Ils ont trouvé un moyen d'empêcher l'ARN, portant ces séquences répliquées, de quitter le noyau de la cellule et de se déplacer dans le cytoplasme environnant où ils provoquent la mort cellulaire.

Les patients atteints de MND souffrent d'une paralysie progressive à mesure que les nerfs qui alimentent les muscles dégénèrent. Bien qu'il existe plusieurs types différents de MND, cette mutation, dans un gène appelé C9ORF72, est responsable du type le plus commun de MND, appelée sclérose latérale amyotrophique (SLA). Celle-ci représente environ 40 à 50% des cas héréditaires et 10% de tous les cas de MND. Les mutations ou les facteurs environnementaux responsables de la grande majorité des cas de MND restent inconnus.

L'ADN est produit dans le noyau de la cellule et contient les instructions que les cellules utilisent pour fonctionner. L'ARN messager, appelé ARNm, transcrit cette information et la transporte à l’extérieur de la cellule vers des « usines de protéines » dans le cytoplasme entourant le noyau.

Il est assez fréquent que certaines sections d'étirements d'ADN répétés se répliquent pour des raisons encore mal comprises. Ces répétitions sont des sections « non codantes » qui ne contribuent pas à de la production de protéines et sont normalement éditées (corrigées) avant qu'elles ne quittent le noyau pour servir de modèles pour la production de protéines.

Dans ce type particulier de maladie du motoneurone, cependant, l'ARN ne continue pas seulement de contenir les séquences répétées inutiles, il est en plus capable de les sortir du noyau et de les faire pénétrer dans le cytoplasme de la cellule. Une fois dans le cytoplasme, l'ARN est utilisé pour former des protéines répétées qui s'agglutinent et bloquent la fonction normale de la cellule, provoquant sa mort.

Dans une étude, publiée dans Nature Communications, de la phase précoce les chercheurs ont pu déterminer pourquoi les séquences d'ARN répétées sont capables de quitter le noyau de la cellule pour provoquer la mort cellulaire.

L'équipe a identifié une protéine particulière appelée SRSF1 qui se lie aux molécules d'ARN répétées pathologiques et les transporte hors du centre de la cellule, en dérogeant efficacement à la machinerie de contrôle dans le noyau en ouvrant une porte arrière.

En travaillant en partenariat avec des chercheurs du « MRC Mitochondrial Biology Unit » de l’Université of Cambridge, l'équipe a montré qu'en ciblant la protéine SRSF1, il est possible de réduire la quantité d'ARN indésirable s'échappant dans le cytoplasme de la cellule.

« Il s'agit d'une approche totalement nouvelle pour s'attaquer au type le plus courant de la maladie du motoneurone: personne n'a encore tenté d'empêcher ces séquences répétées d'ARN de quitter le noyau cellulaire et cela ouvre de nouvelles voies d'investigation pour la thérapie génique » explique le Dr Guillaume Hautbergue de l’université de Sheffield, qui a conçu l'étude et dirigé la recherche conjointement avec le Dr Alexander Whitworth de l'Université de Cambridge et la Directrice de SITraN, le Professeur Dame Pamela Shaw.

L'équipe a étudié des moyens de réduire les niveaux de SRSF1 dans la cellule, ou de modifier sa composition génétique afin qu'il soit incapable d'interagir avec la machinerie d'exportation de la cellule, réduisant ainsi la quantité de molécules d'ARN indésirables s'échappant dans le cytoplasme de la cellule. Au lieu de cela, l'ARN s'accumule dans le noyau, mais finit par se dégrader car aucun effet indésirable n'a été observé dans les cellules nerveuses.

Ces méthodes ont été testées avec succès en laboratoire dans des cellules nerveuses reprogrammées à partir de la peau d'un patient et dans un modèle de la maladie dans la mouche à fruit. De nouveaux tests in vivo chez la souris, le modèle le plus proche de la maladie humaine, devraient être entamés plus tard cette année-ci.

« Des transcrits d'ARN répétés sont également présents dans d'autres maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Huntington, la dystrophie myotonique, l'ataxie spinocérébelleuse et le syndrome du temor / ataxie associé au X fragile », a ajouté le Dr Hautbergue. « Bien que nous soyons à un stade très précoce de notre recherche, il est possible que notre approche ouvre de nouvelles possibilités pour des thérapies géniques pour ces maladies une fois que nous avons étudié comment les molécules d'ARN transportant les séquences répliquées spécifiques quittent le noyau cellulaire pour se disperser dans le cytoplasme environnant. »

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : The University of Sheffield