Perte de la protéine STMN2 contribue à l’avancement de SLA, selon une étude

Une étude rapport que les anomalies TDP-43 caractéristiques de la plupart des cas SLA contribuent à la perte de motoneurones surtout par la limite de la fonction d’une protéine appelée stathmin-2 (STMN2).

Les résultats indiquent que le renforcement les niveaux de STMN2 peuvent s’avérer utiles dans le traitement de SLA, selon les chercheurs. .

“La démonstration que STMN2 est une cible fonctionnellement pertinente constitue un pas important en vue du développement de traitements rationnels pour cette maladie dévastatrice,” l’équipe a écrit. 

A noter, qu’une thérapie expérimentale appelée QRL-201 visant la production de STMN-2,  devrait entrer dans la phase des essais cliniques cette année. L’entreprise qui développe cette thérapie, Quralis, n’était pas concernée par le travail rapporté. 

L’étude “Loss of Stathmin-2, a hallmark of TDP-43-associated ALS, causes motor neuropathy” a été publiée dans Cell Reports.

SLA est caractérisée par le dysfonctionnement et la mort de motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent le mouvement. Un des traits moléculaires trouvés dans presque tous les patients SLA sont des touffes anormales de la protéine TDP-43 dans des cellules nerveuses, dont on croit qu’ils contribuent à l’avancement de la maladie. 

STMN2 essentiel en vue de la croissance des cellules nerveuses, rétablissement 
TDP-43 aide normalement à régulariser l’épissage de RNA, contrôlant fondamentalement quelles parties de certaines gènes sont “lues” à créer des protéines. Des recherches antérieures ont suggéré que, dans des cellules SLA contenant des anomalies TDP-43, ces changements entrainent une production réduite de STMN2, une protéine essentielle à la croissance neuronale et le rétablissement. 

Les scientifiques ont mené une série d'expériences pour tester si des niveaux inférieurs de STMN2 à la suite d'un dysfonctionnement du TDP-43 pourraient contribuer à la progression de la SLA. L'équipe comprenait plusieurs employés de Disarm Therapeutics, une société désormais détenue par Eli Lilly.

Lors d'expériences cellulaires initiales, les chercheurs ont montré que des niveaux réduits de STMN2 provoquaient des anomalies dans la croissance des axones - les longues structures en forme de fil que les cellules nerveuses utilisent pour se connecter les unes aux autres et au reste du corps.

En utilisant le génie génétique, les scientifiques ont créé des souris « knock-out » STMN2 incapables de fabriquer cette protéine dans aucune de leurs cellules. Ils ont également créé des souris où le knock-out était limité aux motoneurones, tous les autres types de cellules conservant la capacité de fabriquer STMN2.

Des taux de mortalité plus élevés étaient évidents chez les souris knock-out dans les premières semaines suivant la naissance par rapport à leurs homologues en bonne santé, mais celles qui ont survécu jusqu'à l'âge adulte "semblent être en bonne santé avec un comportement grossièrement normal", ont rapporté les chercheurs. Cependant, les évaluations de la fonction motrice ont révélé que la force de préhension et la capacité à ressentir le toucher des souris étaient «profondément altérées».

Les analyses des nerfs des souris n'ont montré aucune altération du nombre d'axones ni aucune différence apparente dans la santé axonale des souris knock-out. Cependant, les chercheurs ont trouvé des différences notables dans les jonctions neuromusculaires (NMJ) des souris, le site où l'extrémité d'un axone entre en contact avec une cellule musculaire.

Le schéma des problèmes moteurs reflète la progression de la SLA
Normalement, le NMJ est une structure hautement organisée où la cellule nerveuse peut sécréter des molécules de signalisation qui sont détectées par des protéines réceptrices sur la cellule musculaire, contrôlant ainsi les contractions musculaires. Mais chez les souris knock-out, le NMJ "est gravement désorganisé", ont écrit les chercheurs.

En fait, il était tellement désorganisé que les chercheurs avaient du mal à dire quels nerfs signalaient à quelles cellules musculaires chez les souris knock-out, alors que ces connexions sont généralement très claires chez les souris saines.

Selon les scientifiques, cela reflète probablement une dégénérescence dans la partie la plus éloignée du nerf qui entre en contact avec le NMJ, appelée dégénérescence présynaptique. Les NMJ plus éloignés du centre du corps (par exemple, dans les pattes postérieures) étaient plus gravement touchés, ce qui est également généralement le schéma de dysfonctionnement moteur observé chez les personnes atteintes de SLA.

Notamment, les défauts de la fonction motrice et de la NMJ observés chez les souris dépourvues de STMN2 uniquement dans leurs motoneurones étaient généralement similaires à ceux observés chez les souris dépourvues de la protéine dans toutes leurs cellules. Cela suggère que l'effet de la protéine sur les motoneurones est autonome au niveau cellulaire, ce qui signifie que la cellule dépend de son propre approvisionnement en protéine.

"Ces données n'excluent pas l'implication potentielle d'autres types de cellules, mais, surtout, elles démontrent qu'il existe une exigence cellulaire autonome pour STMN2 dans les motoneurones et que la perte de STMN2 dans les motoneurones est suffisante pour provoquer une neuropathie motrice distale. ", ont écrit les scientifiques.

Les chercheurs ont ensuite conçu des souris qui produiraient la protéine STMN2 mais à des niveaux inférieurs à la normale, semblables à ce que l'on voit chez les personnes atteintes de SLA. Ces souris avaient une fonction motrice et une fonction NMJ normales en tant que jeunes adultes, mais ont progressivement développé une faiblesse motrice et ont montré des signes de dégénérescence présynaptique au niveau des NMJ en vieillissant.

“"Ces données soutiennent fortement l'hypothèse selon laquelle une diminution des niveaux de protéines STMN2 contribue à la pathologie de la SLA (développement de la maladie) et suggèrent que la restauration des niveaux normaux de protéines STMN2 chez les patients atteints de SLA avec une pathologie TDP-43 pourrait favoriser le maintien de la NMJ et la fonction motrice " ont conclu les scientifiques.

Traduction: Eric Kisbulck
Source : SLA News Today