Biogen fait le point sur la réunion du comité consultatif de la FDA pour Tofersen

Le 23 janvier 2023, le Federal Register a publié un avis selon lequel la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis convoquera une réunion virtuelle du Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee (Comité consultatif sur les médicaments pour le système nerveux central et périphérique) pour la demande de nouveau médicament (NDA) pour le tofersen, un produit expérimental pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) à superoxyde dismutase 1 (SOD1). La réunion du comité consultatif est prévue pour le 22 mars 2023 et sera disponible pour une diffusion en direct. 

La FDA a l'intention de mettre à la disposition du public les documents de base de la réunion du comité consultatif au plus tard deux jours ouvrables avant la réunion, selon l'avis. La FDA a indiqué que si elle n'était pas en mesure de publier les documents de référence sur son site Web avant la réunion du comité consultatif, ceux-ci seraient mis à la disposition du public sur le site Web de la FDA au moment de la réunion du comité consultatif.

La SOD1-ALS est une forme génétique ultra-rare de la SLA qui touche environ 330 personnes aux États-Unis. Elle est progressive, entraîne la perte des fonctions quotidiennes et est uniformément mortelle. La NDA de Biogen pour le tofersen a été acceptée pour une revue prioritaire par la FDA dans le cadre de la procédure d'approbation accélérée et sa date d'action en vertu de la Prescription Drug User Fee Act est fixée au 25 avril 2023.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové
                                                                                           
Source: Communiqué de presse Biogen

26-01-2023

La FDA sollicite des commentaires sur l'autorisation du Tofersen pour la SLA

Les membres du comité examineront les données de l'essai VALOR de phase 1/2/3.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annoncé la tenue d'une réunion d'un comité consultatif chargé de recueillir des avis sur l'approbation du tofersen, thérapie expérimentale de Biogen, pour le traitement de la SLA causée par des mutations du gène SOD1.

La réunion publique, qui se tiendra en ligne le 22 mars, par le comité consultatif de la FDA sur les médicaments du système nerveux central et périphérique, déterminera si le tofersen peut être approuvé en fonction de la solidité des données relatives aux biomarqueurs de l'essai VALOR de phase 1/2/3 (NCT020623699).

La FDA a commencé à examiner le traitement en juin dans le cadre de sa procédure d'approbation accélérée, qui permet à un traitement de recevoir une approbation conditionnelle sur la base de données cliniques précoces suggérant qu'il est probablement efficace.

Une décision était initialement attendue pour le 25 janvier, mais la soumission de données supplémentaires demandées par l'agence a été considérée comme une modification majeure de la demande, prolongeant le délai d'examen de trois mois. La nouvelle date de décision de la FDA est maintenant le 25 avril.

Les mutations du gène SOD1 se retrouvent chez jusqu'à 20% des personnes atteintes de SLA familiale et jusqu'à 2% des cas de SLA sporadique. Ces mutations produisent une forme toxique de l'enzyme SOD1 qui s'accumule jusqu'à atteindre des niveaux dangereux et a tendance à former des amas dans les cellules nerveuses, perturbant ainsi leur fonction.

Le Tofersen, administré par injection intrathécale (dans le canal rachidien), est un traitement à base d'ARN conçu pour réduire la protéine SOD1 toxique et préserver la fonction cellulaire. Il le fait en se liant aux molécules d'ARNm SOD1, qui sont produites à partir du gène et utilisées comme modèle pour la production de protéines, et en les ciblant pour les dégrader.

Le traitement expérimental a été étudié dans le cadre de l'essai VALOR, qui s'est déroulé en trois parties. Sa partie de phase 1/2 a révélé que le tofersen, administré en doses uniques et multiples croissantes, est généralement bien toléré et capable de réduire les taux de SOD1 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR, le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière).

La partie randomisée de la phase 3 a été conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité du tofersen chez 108 patients, dont 60 présentaient une maladie en progression rapide. Les participants ont été répartis au hasard pour prendre du tofersen ou un placebo,  administré en huit injections intrathécales sur six mois. 

Résultats mitigés

Cette partie n'a pas atteint son objectif principal qui était de montrer que le tofersen pouvait ralentir de manière significative la progression de la maladie chez les patients atteints de SLA à évolution rapide. Toutefois, le traitement a entraîné une diminution durable de la protéine SOD1 toxique et de la chaîne légère des neurofilaments (NfL), un marqueur des lésions des cellules nerveuses, par rapport à un placebo.

Au total, 95 participants ayant terminé la phase 3 de VALOR ont choisi de participer à une étude d'extension ouverte (NCT03070119), dans laquelle tous reçoivent du tofersen pendant une période pouvant aller jusqu'à sept ans.

Les données couvrant la partie contrôlée par placebo et l'extension ouverte ont suggéré que le traitement à long terme par tofersen peut ralentir la progression de la SLA de manière significative et cliniquement concrète.

Au bout d'un an, les patients qui ont commencé à prendre du tofersen dans la phase 3 ont vu leur score à l'échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) diminuer de six points, contre une diminution de 9,5 points chez ceux qui ont d'abord reçu un placebo et ont commencé à prendre du tofersen six mois plus tard. Des différences significatives ont également été observées dans les mesures de la fonction pulmonaire et de la force musculaire entre les personnes qui ont commencé tôt et celles qui ont commencé tard.

Des analyses supplémentaires ont suggéré que les déclins précoces de la NfL après le traitement peuvent prédire une progression plus lente de la maladie au fil du temps.

La réunion du comité consultatif de la FDA déterminera si l'approbation du tofersen peut reposer uniquement sur les changements des niveaux du biomarqueur NfL comme indicateur de la progression de la maladie. Les présentations de Biogen et d'autres sociétés seront visionnées, sous-titrées et enregistrées via une plateforme en ligne.

Le Tofersen est également en cours d'examen dans l'Union européenne.

Entre-temps, Biogen continue d'évaluer le tofersen dans l'étude de phase 3 ATLAS (NCT04856982) en cours chez un maximum de 150 personnes présentant des mutations de la SOD1. Les participants éligibles sont ceux qui présentent des taux élevés de NfL, indiquant une atteinte nerveuse, mais qui n'ont pas encore développé de symptômes de SLA.

L'essai mesurera combien de participants développeront des symptômes de SLA après un an de traitement par tofersen par rapport à un placebo. Outre la sécurité, l'étude évaluera la progression de la maladie, les niveaux de NfL, la fonction pulmonaire et la survie.

                                                                                                                     
Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: ALS News Today