ATXN1-herhalingsexpansies zorgen voor een risico op amyotrofische laterale sclerose en dragen bij tot de verkeerde lokalisering van TDP-43
25-05-2020
Gijs H P Tazelaar, Steven Boeynaems, Mathias De Decker, Joke J F A van Vugt, Lindy Kool, H Stephan Goedee, Russell L McLaughlin, William Sproviero, Alfredo Iacoangeli, Matthieu Moisse, Maarten Jacquemyn, Dirk Daelemans, Annelot M Dekker, Rick A van der Spek, Henk-Jan Westeneng, Kevin P Kenna, Abdelilah Assialioui, Nica Da Silva, Project MinE ALS Sequencing Consortium, Mónica Povedano, Jesus S Mora Pardina, Orla Hardiman, François Salachas, Stéphanie Millecamps, Patrick Vourc’h, Philippe Corcia, Philippe Couratier, Karen E Morrison, Pamela J Shaw, Christopher E Shaw, R Jeroen Pasterkamp, John E Landers, Ludo Van Den Bosch, Wim Robberecht, Ammar Al-Chalabi, Leonard H van den Berg, Philip Van Damme, Jan H Veldink, Michael A van Es
Samenvatting
Herhalingsexpansies worden hoe langer hoe meer geïdentificeerd als deel uitmakend van de complexe genetische architectuur van amyotrofische laterale sclerose. Momenteel wordt een aantal herhalingsexpansies genetisch geassocieerd met de ziekte: intronische herhalingsexpansies in C9orf72, polyglutamine-expansies in ATXN2 en polyalanine-expansies in NIPA1. Samen met andere, eerder verschenen gegevens suggereerde de identificatie van een ALS-patiënt met een familiegeschiedenis van spinocerebellaire ataxie type 1, veroorzaakt door polyglutamine-expansies in ATXN1, een vergelijkbare ziekteassociatie voor de herhalingsexpansie in ATXN1. Daarom voerden we een grootschalige internationale studie uit bij 11.700 individuen, waarin we een significant verband aantoonden tussen intermediaire ATXN1-herhalingsexpansies en amyotrofische laterale sclerose (P = 3.33 x 10−7). Daaropvolgende functionele experimenten hebben aangetoond dat ATXN1 de nucleocytoplasmische ratio van TDP-43 reduceert en de fenotypes van amyotrofische laterale sclerose stimuleert bij Drosophila, wat de rol van polyglutamine herhalingsexpansies in de pathofysiologie van amyotrofische laterale sclerose nog meer benadrukt.
Dit artikel werd mede mogelijk gemaakt door de financiële steun van de ALS Liga, de Nationale Loterij en haar spelers en het Agentschap voor Innovatie door Wetenschap en Technologie (IWT).
Vertaling: Bart De Becker
Bron: Brain Communications
