Initiële bevindingen uit een eerste op mensen toegepaste test van BIIB067, een antisense-oligonucleotide met als doelwit SOD1-mRNA, bevestigen de voortgaande ontwikkeling van BIIB067 voor ALS

11-01-2018

Achtergrond: Mutaties in superoxide dismutase 1 (SOD1) veroorzaken ALS (1). Het causatieve mechanisme is onbekend, maar bepaalde gegevens suggereren dat toxische functietoename, eerder dan verlies van SOD1-activiteit, resulteert in motorneuronendood (2,3). Degradatie van SOD1-boodschappersribonucleïnezuur (mRNA) en, bijgevolg, de reductie van toxische SOD1-eiwitsynthese zou patiënten met SOD1-ALS een therapeutisch voordeel kunnen bieden. BIIB067 is een anti-sense-oligonucleotide- (ASO) remmer van SOD1-mRNA. Het product is in onderzoeksfase en wordt ontwikkeld met het doel de niveaus van het SOD1-eiwit te reduceren bij SOD1-ALS-patiënten.

Doelstellingen: De primaire doelstelling van deze eerste op mensen toegepaste studie van BIIB067 was de evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetica (FK) bij volwassenen met ALS.

Methodes: Er werden 20 ALS-patiënten gerekruteerd, die in vier cohorten werden ondergebracht van vier of acht patiënten. Ze werden gerandomiseerd om hen één enkele intrathecale dosis BIIB067 of placebo toe te dienen, met acht weken opvolging voor klinische en laboratoriumbeoordelingen. Ongunstige gebeurtenissen (OG's) werden opgevolgd en de plasma- en CSF-concentraties van BIIB067 werden gemeten.

Resultaten: Eén enkele dosis BIIB067 werd goed verdragen zonder betekenisvolle veiligheidsproblemen bij volwassenen met ALS. De meeste OG's waren mild en vele ervan waren typische neveneffecten van een lumbale punctie. Er deden zich geen ernstige OG's voor. De dosisafhankelijke plasmablootstelling (AUC en Cmax) en de CSF-BIIB067-concentraties waren zoals te verwachten valt bij intrathecaal toegediende ASO's.

Bespreking en conclusies: Het toedienen van één enkele dosis bij deze eerste op mensen toegepaste studie van BIIB067 vertoonde gunstige tekenen op het vlak van veiligheid, verdraagbaarheid en FK-profielen en dat is een goede reden voor doorgedreven studies met meerdere doses voor SOD1-ALS. De analyse van CSF-SOD1 wordt voortgezet.

Dankbetuiging: Dit werk werd uitgevoerd in samenwerking met onze deelnemers aan de test, BIIB067-site-onderzoekers, Biogen en Ionis Pharmaceuticals.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Poster congres Boston

Share