Veiligheid en verdraagbaarheid van autologe regulerende T-lymfocyte-infusies bij amyotrofische laterale sclerose

11-01-2018

Achtergrond: Bij patiënten met snel vorderende ALS zijn de aantallen regulerende T-lymfocyten (Treg) en hun vermogen om de proliferatie van responder-T-lymfocyten (Tresp) te onderdrukken gereduceerd. De disfunctionele Tregs herwinnen hun vermogen om Tresp-proliferatie te onderdrukken als ze ex vivo worden geëxpandeerd. Ze werden dan ook bij ALS-patiënten geïnfuseerd om de onderdrukkende functie van Tregs te herstellen en de ziektevoortgang te vertragen. Deze studie is de eerste op mensen toegepaste fase-1-studie van autologe infusies van geëxpandeerde Tregs bij ALS-patiënten die werd goedgekeurd door het FDA (Voedsel- en geneesmiddelenagentschap van de VS) en het IRB (VS-controleorgaan voor menselijke studiesubjecten).

Doelstellingen: Bepalen of autologe Treg-infusies in combinatie met subcutane interleukine- (IL) 2-injecties veilig en verdraagbaar zijn bij drie patiënten die klinisch werden gediagnosticeerd met ALS en die diverse ziektesymptomen vertoonden van de ziekte bij de aanvang en in de daaropvolgende voortgangsstadia.

Methodes: Volgend op een leukaferese werden in een vroeg stadium van de ziekte Tregs geïsoleerd, geëxpandeerd en vier maal toegediend bij drie ALS-patiënten, met telkens twee weken ertussen. Na nog een leukaferese werden vier bijkomende Treg-infusies, met telkens vier weken ertussen, toegediend in een later en sneller vorderend stadium van de ziekte. Klinische beoordelingsinstrumenten, waaronder de ALSFRS-R- en Appel-ALS-meetschalen en metingen van de motoreenheidsaantalschatting (motor unit number estimation, MUNE), werden in de loop van de studie regelmatig ingeschakeld. Er werden ook perifere bloedstalen genomen net voor en net na elke Treg-infusie en daarna tweewekelijks en nog later maandelijks. Het aantal Tregs werd geschat met behulp van flowcytometrie en hun onderdrukkende vermogen bij de proliferatie van Tresps werd nagegaan door middel van 3H-thymidine-incorporatie. Pro-inflammatoirecytokine-mRNA-expressieniveaus werden gekwantificeerd aan de hand van perifere gehelebloedstalen via realtime PCR.

Resultaten: Infusies van geëxpandeerde Tregs in combinatie met IL-2-injecties waren veilig bij en werden goed verdragen door elk van de drie subjecten, zowel in het vroege als in het latere stadium van de ziekte. De infusies verhoogden de Treg-aantallen in het perifere bloed en verhoogden de onderdrukkende functie van Tregs ex vivo. De ziektevoortgangsratio's werden vertraagd gedurende de infusieperiode en waren omgekeerd evenredig met de verbeterde Treg-onderdrukking. Na de afronding van de eerste vier Treg-infusies verliep de voortgang bij elk van de patiënten in een verschillend tempo. Tijdens het tweede viertal Treg-infusies vertraagde de ziektevoortgang opnieuw, ondanks het latere stadium van de ziekte en de afgenomen frequentie van Treg-infusies. Een toename van het aantal Tregs en een verbeterde onderdrukkende Treg-functie werden ook tijdens het tweede viertal Treg-infusies geobserveerd. De onderdrukking van de pro-inflammatoire-cytokine-mRNA-expressieniveaus na de Treg-infusies varieerde. Bovendien rapporteerde elk van de drie patiënten robuuste toenames van spiertrillingen in de periode van de Treg-infusies. De initiële MUNE-metingen waren laag bij elke patiënt en wijzigden niet in de loop van de studie.

Conclusies: Infusies van geëxpandeerde autologe Tregs bij ALS-patiënten waren veilig en werden goed verdragen en vertraagden het tempo van de ziektevoortgang. Onze resultaten suggereren de potentiële klinische waarde van herhaaldelijke autologe Treg-infusies bij ALS.

Dankbetuiging: Deze studie ontving fondsen van ALS Finding a Cure en de ALS Association.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Poster congres Boston

Share