Cocktailliposomen met verapamil en riluzol omzeilen de farmacoresistentie door het remmen van P-glycoproteïne in de endotheliale en astrocyte hersencellen: een aanpak met potentieel voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose

Samenvatting

Riluzol is momenteel één van de twee goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS). De afzetting van riluzol in de hersenen als een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) is echter beperkt door effluxtransporters bij de hersen-bloedbarrière (BHB). We willen een liposomaal medetoedieningssysteem ontwikkelen dat riluzol effectief naar de hersencellen zou kunnen transporteren door het reduceren van het effluxpompen met behulp van een P-gp-remmer, verapamil. Met behulp van lipidefilmhydratatie werden cocktailliposomen met riluzol en verapamil bereid. De gemiddelde omvang van een cocktailliposoomdeeltje bedroeg 194,3 ± 6,0 nm en de polydispersiteitsindex (PDI) ervan bedroeg 0,272 ± 0,017. De encapsulatie-efficiëntiewaarden van verapamil en riluzol in de cocktailliposomen bedroegen respectievelijk 86,0 ± 1,4% en 85,6 ± 1,1%. De geneesmiddelenvrijgave van cocktailliposomen na 8 uur in PBS bij 37 °C bedroeg 78,4 ± 6,2% riluzol en 76,7 ± 3,8% verapamil. De gemiddelde omvang van de liposoomdeeltjes vertoonde geen significante veranderingen bij 4 °C na drie maanden. Verapamilcocktailliposomen remden de P-gp-niveaus zoals gemeten door western blotting in dosis en tijdsafhankelijke manieren in endotheliale bEND.3-hersencellen. Verhoogde geneesmiddeleneffluxtransporters werden gedetecteerd in bEND.3- en astrocyte C8D1A-cellen. Dit werd aangestuurd door een tumornecrosefactor (TNF-α) of waterstofperoxide (H₂O₂). Herstelde accumulaties van riluzol en fluorescentekleurstofrhodamine 123 werden geobserveerd in bEND.3-cellen na behandelingen met cocktailliposomen. Dit gaf aan dat het remmende potentieel van een medetoedieningsliposoomsysteem ten opzichte van P-gp mogelijk het transport medieert van beide P-gp-substraten. Met verapamil en riluzole verrijkte liposomen kunnen worden gebruikt om farmacoresistentie te omzeilen om de ALS-therapie te verbeteren.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: PubMed

Riluzol is één van de twee geneesmiddelen die werden goedgekeurd voor de behandeling van ALS. Jammer genoeg beperkt de bloed-hersenbarrière (BHB) de effectiviteit van riluzol en veel andere geneesmiddelen die zich richten op het zenuwstelsel. Onderzoekers in de VS hebben echter een geneesmiddelentoedieningssysteem ontwikkeld dat de BHB kan doorbreken. Ze zijn hierin geslaagd door het genereren van microscopische sferen, die bestaan uit vetmolecules die liposomen worden genoemd en die door de BHB heen kunnen dringen. Binnenin de liposomen worden minuscule doses riluzol gestockeerd samen met een andere chemische stof die voorkomt dat de motorneuronen de riluzol terug naar buiten pompen. Deze strategie zal worden uitgetest om de riluzoltherapie voor ALS te verbeteren.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: MND Australia International Research Update