De designer-DNA-geneesmiddelenbenadering: een potentieel kantelmoment

30-11-2017

Wat meer dan een decennium geleden begon als een vaag idee van een kleine groep onderzoekers uit San Diego is uitgegroeid tot een daadwerkelijk hoopgevende benadering voor de behandeling van neurodegeneratieve ziektes die vooralsnog ongeneeslijk zijn.

Ionis Pharmaceuticals uit Carlsbad zal naar verwachting volgend jaar klinischetestresultaten vrijgeven voor Huntington en ALS. Deze resultaten maken gebruik van designer-DNA-geneesmiddelen om de muterende genen die het zenuwstelsel van patiënten gaandeweg in de war schoppen uit te schakelen.

Als het nu al zo is dat eerdere testresultaten een reductie vertonen van de niveaus van schadelijke eiwitten die naar men aanneemt aan de basis liggen van deze ziektes, dan zullen waarschijnlijk uitgebreidere tests volgen die een nieuw pad effenen om levensbedreigende omstandigheden te bekampen die tot nog toe ongenaakbaar bleven voor de geneeskunde.

Hoewel positieve resultaten verre van zeker zijn, heeft Ionis met Spinraza al degelijk conceptbewijs geleverd. Spinraza is een geneesmiddel dat eind vorig jaar werd goedgekeurd en dat gebruikmaakt van een gelijkaardige maar niet identieke benadering om een neurologische aandoening die één op 1.000 kinderen nog voor hun tweede verjaardag doodt met succes te behandelen.

Vooral van belang is dat Ionis succes boekte door in te grijpen aan de andere zijde van de bloed-hersenbarrière, een soort beschermend schild dat de meeste geneesmiddelen die in de bloedstroom worden geïnjecteerd automatisch uitfiltert, waardoor bepaalde doelwitten in de hersenen en het ruggenmerg erg moeilijk te bereiken zijn.

Kortom, als de vroegefaseresultaten, waarvan de eerste in januari worden verwacht, aantonen dat deze DNA-geneesmiddelen — die formeel 'antisense oligonucleotides' worden genoemd — het aantal schadelijke eiwitten in de zenuwcellen kunnen reduceren, dan zou dat een bijzonder belangwekkend resultaat zijn, vooral omdat Spinraza al bewezen heeft dat scheikundigen van Ionis manieren hebben gevonden om deze geneesmiddelen lang genoeg te laten werken in het systeem van de patiënt om levensvatbare behandelingen op de lange termijn te creëren.

Dat is een groots vooruitzicht, zeker als men weet dat amper tien jaar geleden niemand dacht dat deze benadering werkbaar was.

Of beter, bijna niemand.

Dr. Richard Smith, een lokale neuroloog en directeur van het Center for Neurologic Study in La Jolla, legt uit dat het probleem, het punt dat steeds op de meeste scepsis van vakgenoten is gestoten, altijd de toediening van de medicijnen is geweest. De bloed-hersenbarrière zorgt ervoor dat deze geneesmiddelen rechtstreeks in het cerebrospinaal vocht moeten worden geïnjecteerd en de meeste wetenschappers waren van menig dat geneesmiddelen op die manier als het ware doelloos zouden ronddrijven.

"Iedereen dacht dat, zelfs als we het medicijn rechtstreeks in het spinale vocht zouden toedienen, de zenuwcellen het niet zouden opnemen", zegt Smith.

 

Dr. Richard Smith (Met dank aan het Center for Neurologic Study)

Smith, die pionierswerk leverde rond het gebruik van interferon voor de behandeling van neurologische ziektes en die gedurende een groot deel van zijn carrière ALS-patiënten heeft behandeld, zegt dat hij een intuïtief gevoel had dat deze geneesmiddelen, deze kleine stukjes DNA, verrassende resultaten zouden kunnen opleveren.

Hij benaderde Don Cleveland, een ambitieuze neurobioloog van het UC San Diego die als onderzoeker fundamenteel werk verrichtte door het in kaart brengen van mechanismen van neuronengroei en eiwitproductie. Smith herinnert zich de eerste vergadering met Cleveland als een soort rit op een achtbaan.

"Ik denk dat ik hem zowat letterlijk citeer als ik zeg dat hij het het gekste idee noemde dat hij ooit had gehoord", zegt Smith.

Er volgde een stilte en Smith dacht al dat hij ervan beschuldigd zou worden Clevelands tijd te verspillen.

"Dan zei hij plots heel enthousiast: 'Laten we het proberen!'", vertelt Smith.

Ze zochten Frank Bennett op, nu senior vicevoorzitter voor onderzoek bij Ionis en brachten hun idee aan de man. Als doctor in de farmacologie kende Bennett de uitdagingen die gepaard gaan met het inbrengen van kleine stukjes DNA in de zenuwcellen. En hoewel hij er sceptisch tegenover stond, bleef hij toch openstaan voor de ideeën van Cleveland en Smith, zelfs al was Ionis, eerder gekend onder de naam Isis Pharmaceuticals, op dat moment niet betrokken bij pogingen om de technologie toe te passen op neurologische ziektes.

 

Frank Bennett, senior vicevoorzitter voor onderzoek bij Ionis Pharmeceuticals. (Met dank aan Ionis Pharmeceuticals)

Cruciaal was volgens Bennett dat Smith en Cleveland een specifiek type 'messenger'- of 'boodschap'-ribonucleïnezuur ('m-RNA') hadden geïdentificeerd dat in theorie kon worden geblokkeerd door een designer-DNA-geneesmiddel.

"Ik luisterde naar het idee en zei: 'Het is interessant en aantrekkelijk omdat we eindelijk achter een concreet doewit aan kunnen gaan'", zegt Bennett.

Ionis ging ermee akkoord een groep kandidaten samen te stellen voor verder onderzoek en toen die eerste groep tegenviel, gingen ze akkoord met een tweede groep van 80 kandidaten. Smith staat hier nog steeds versteld van. Het is volgens hem namelijk zeer uitzonderlijk zoveel steun te verwerven voor een dergelijke gok en daar komt nog bij dat Ionis zich meestal op kanker toespitst.

"Voor een onderneming die zich op kanker concentreert, is het des te opmerkelijker dat ze 80 verschillende moleculen voor ons aanmaakte om uit te proberen en dan nog eens 80", aldus Smith.

Cruciaal bij het vroege succes met dieren dat het ons mogelijk maakte verder te gaan met menselijke patiënten was het vermogen te bewijzen dat deze geneesmiddelen wel degelijk worden opgenomen door zenuwcellen. Bovendien hebben enkele scheikundige hoogstandjes in de enorme labo's van Ionis het geneesmiddel stabiel en duurzaam genoeg gemaakt om zich uiteindelijk te verbinden met langs dwarrelende mRNA-strengen.

Het was vooral de efficiëntie die iedereen verbaasde, zegt Cleveland.

"We spreken niet over twee uur efficiëntie. We spreken niet over twee tot drie dagen. We spreken niet over twee of drie weken, maar over drie tot vier maanden. Het geneesmiddel gaat echt heel lange tijd mee", stelt Cleveland.

Dat betekent dat patiënten in theorie slechts een paar keer per jaar moeten langskomen voor een injectie in het ruggenmerg.

"Het is zo'n beetje als naar de tandarts gaan. Je kijkt er niet echt naar uit, maar je doet het toch", zegt Cleveland.

Deze benadering heeft onlangs heel opmerkelijke resultaten opgeleverd bij spinaal-musculaire atrofie, het succesrijke doelwit van Spinraza. Een gebrek aan cruciale eiwitten zorgt ervoor dat de motorneuronen in het ruggenmerg van de patiënten aftakelen en afsterven, maar door gebruik te maken van een speciaal ontworpen antisense oligonucleotide waren de onderzoekers in staat een cruciale fout in het messenger-RNA te herstellen, waardoor een zeer gelijkaardig vervangingseiwit kon worden aangemaakt.

Het geneesmiddel werd in december goedgekeurd door het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS nadat het werd ontwikkeld door Ionis en een team van het Cold Spring Harbor Laboratory in New York. Het werd al toegediend aan honderden kinderen en volwassenen en keerde in veel gevallen de zenuwschade drastisch om.

"Nu zijn er kinderen die voordien niet konden bewegen, maar nu kunnen lopen. Voor hun familie is dat een mirakel", zegt Cleveland.

Gekoppeld aan de tests die weldra hun vruchten zullen afwerpen, veroorzaakten deze resultaten behoorlijk wat sensatie op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Neurological Association, die recent plaatsvond.

 

Neurobioloog Don Cleveland spreekt de American Neurological Association toe tijdens haar bijeenkomst van 2017 in San Diego. (Met dank aan de American Neurological Association.)

De bijeenkomst vond plaats in een grote zaal van het Sheraton-hotel van San Diego en de knapste koppen van over de hele wereld luisterden er naar Cleveland, die meer toelichting gaf bij de op handen zijnde tests.

Er is op amper een paar jaar tijd heel veel veranderd, zegt Cleveland.

"Ik zou niet zijn uitgenodigd om te spreken tijdens een dergelijke bijeenkomst, omdat niemand dacht dat het werkbaar was. We hebben een weg afgelegd van totaal scepticisme en regelrechte kritiek naar het gevoel dat deze geneesmiddelen voor de hand liggen en onmisbaar zijn", aldus Cleveland.

Nadat hij Cleveland had horen spreken, zei dr. Craig Blackstone, senior onderzoeker van de sectie Celbiologie aan het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen en Beroerten), dat Cleveland en Smith veel waardering krijgen voor hun volharding alleen al.

"Zij zijn diegenen die de bal echt aan het rollen hebben gebracht en die Ionis ervan overtuigden hieraan mee te werken. Ze hebben aan veel mensen bewezen dat deze benadering wel degelijk efficiënt zou kunnen zijn", aldus Blackstone.

Mogen we dan gelijkaardige resultaten verwachten voor Huntington en ALS, aangezien ze dezelfde designer-DNA-benadering gebruiken op een andere manier?

Momenteel zijn alle resultaten nog steeds geblindeerd en weten de onderzoekers niet wat er nog gaat komen.

Het is belangrijk op te merken dat, terwijl alle van de naar schatting 30.000 Amerikanen die Huntington hebben er potentieel baat kunnen bij hebben, het niet bekend is wat een reductie van schadelijke eiwitniveaus zal betekenen voor deze patiënten. Wat ALS betreft, zullen deze geneesmiddelen alleen de mensen met de 'familiale' vorm van de ziekte baat opleveren. Het gaat daarbij over naar schatting slechts 5 tot 10 procent van alle gevallen. De overgrote meerderheid van de ALS-gevallen wordt 'sporadisch' genoemd en er werden nog geen specifieke genetische mutaties getraceerd als oorzaak ervan.

Niettemin is een waarneembare afname van schadelijke eiwitten die ALS of Huntington veroorzaken zelfs zonder een betekenisvolle omkering van de symptomen volgens Cleveland voldoende om grotere en langere tests te rechtvaardigen waarbij meer significante resultaten waarschijnlijker zijn.

"Als we het slechte gen kunnen uitschakelen, zal dat wellicht een groot effect hebben op de ziekte", besluit Cleveland. "Dat zou erg opwindend zijn."

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The San Diego Union-Tribune