Energiemetabolisme bij ALS: een ondergewaardeerde opportuniteit?

19-06-2019

Vandoorne T., De Bock K., Van Den Bosch L.
(ingekorte versie)

Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een onherroepelijk progressieve en dodelijke neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk de motorneuronen aantast. Ondanks onze groeiende kennis van de genetische factoren die bijdragen aan ALS, is er geen effectieve behandeling beschikbaar. Er is steeds meer bewijs van stoornissen in het energiemetabolisme bij ALS. Bovendien wordt de opmerkelijke kwetsbaarheid van motorneuronen voor ATP-depletie steeds duidelijker. Hier overlopen we de metabolische wijzigingen die zich voordoen bij ALS-patiënten en -modellen, bespreken we de selectieve kwetsbaarheid van motorneuronen voor energetische stress, en bieden we een overzicht van geteste en opkomende metabolische benaderingen om ALS te behandelen. We zijn ervan overtuigd dat een uitgebreider kennis van de metabolische biologie van ALS kan leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.

Conclusie en toekomstperspectieven

Hoewel een gedereguleerd systemisch energiemetabolisme nu met zekerheid is vastgesteld als kenmerkend voor ALS-patiënten, heeft energiemetabolisme slechts weinig aandacht gekregen in ALS-onderzoek. Dit is te wijten aan de associatie ervan met muterend-SOD1-modellen. Tegenwoordig wordt duidelijk dat een abnormaal energiemetabolisme ook een rol speelt in recenter ontwikkelde ALS-modellen. In ALS-motorneuronen en -glia lijken zowel het mitochondriaal als het glycolytisch energiemetabolisme aangetast, maar de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan energetische stress blijven vooralsnog onbekend. Aangezien de fysiologie van motorneuronen erg veel energie vergt, kunnen aantastingen van het energiemetabolisme het selectieve afsterven van motorneuronen althans gedeeltelijk verklaren bij ALS. Bijgevolg is het een rationele therapeutische strategie om tekortkomingen van het energiemetabolisme bij ALS als doelwit te kiezen. Sleutelen aan het energiemetabolisme is een bijzonder potente strategie om complexe ziektes te behandelen, doordat het nauw verbonden is met epigenetische controle. Het krijgt dan ook steeds meer erkenning als therapeutisch doelwit voor kanker, immunodeficiëntie en beroertes. Momenteel is er geen overkoepelende visie op de manier waarop verschillende metabolische trajecten samenkomen en op de vraag of metabolische wijzigingen bijdragen aan de ziekte-etiologie van ALS. Toekomstig werk dat gebruikmaakt van directe metingen van metabolische stromen is duidelijk nodig om tot een diepere kennis te komen van het metabolisme van motorneuronen in gezonde en zieke toestand. Bovendien vereist het definiëren van de rol van het metabolisme en ALS-gerelateerde motorneuronendisfunctie als gevolg van de compartmentalisering van specifieke energievergende processen in motorneuronen een spatiale subdivisie in hoge resolutie van de metabolische en functionele analyses. Een goed zicht op het metabolische verschil tussen ALS-motorneuronen en gezonde motorneuronen zou ons de nodige inzichten kunnen verschaffen om toekomstige therapeutische benaderingen voor ALS te ontwikkelen. Een ander relevant gebied voor toekomstig onderzoek is de exploratie van de metabolische communicatie tussen motorneuronen en gliale cellen, alsook andere voor de ziekte relevante cellen zoals de spier.

We kunnen besluiten dat het te vroeg is om ALS te beschouwen als een metabolische ziekte. De zeer grote hoeveelheid indirect bewijsmateriaal die energiemetabolisme in verband brengt met de pathofysiologie van ALS onderstreept echter het therapeutische potentieel van het metabolisme als doelwit. Zoals dat het geval is voor veel andere trajecten en mechanismen waarvan wordt verondersteld dat ze een cruciale rol spelen bij ALS, moet het ultieme bewijs dat stoornissen in het metabolisme in oorzakelijk verband staan met de selectieve motorneuronendood bij ALS, komen van de positieve resultaten van klinisch onderzoek met een therapeutische strategie die het energiemetabolisme bij patiënten aanpakt. Tot die tijd zijn we er sterk van overtuigd dat een beter begrip van de metabolische biologie van ALS zou kunnen leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Acta Neuropathologica

Share