Volgens een studie zou enzymverlies kunnen bijdragen tot motorneuronendood bij ALS

Het verlies van een cruciaal enzym, dat adenosine deaminase wordt genoemd, in astrocyten — de energieondersteunende cellen van neuronen — leidt tot een toxische opstapeling van moleculen die bijdraagt tot de dood van motorneuronen die typisch is voor amyotrofische laterale sclerose (ALS), zo blijkt uit een studie.

De studie is getiteld 'Astrocyte adenosine deaminase loss increases motor neuron toxicity in amyotrophic lateral sclerosis' ('Verlies van astrocyte adenosine deaminase verhoogt motorneuronentoxiciteit bij amyotrofische laterale sclerose') en verscheen in het tijdschrift Brain.

Verscheidene genen werden al geassocieerd met de overgeërfde vorm van ALS, maar in tot 10% van alle ALS-gevallen is de ziekte gekoppeld aan de mutatie hexanucleotide herhalingsexpansie (HHE) in het C9orf72-gen. Dit type mutatie komt ook voor bij patiënten met frontotemporale degeneratie (FTD).

Eerdere studies hebben aangetoond dat mutaties in het C9orf72-gen leiden tot een onevenwicht in het metabolisme van vetten (lipiden) in motorneuronen, wat bewijsmateriaal ondersteunt dat een onevenwicht qua energie en lipidemetabolisme bijzonder relevant zou kunnen zijn voor ALS.

Astrocyten, een groep stervormige gliale cellen (de vaakst voorkomende celtypes in het centrale zenuwstelsel), leveren energie aan neuronen en dienen als platform om hun afval op te ruimen.

Hoewel het verlies van motorneuronen cruciaal is bij de ontwikkeling van ALS, is er steeds meer bewijsmateriaal dat suggereert dat defecte astrocyten een rol zouden kunnen spelen bij de ziektevoortgang doordat ze toxische eiwitten of inflammatoire moleculen afscheiden die tot verschillende processen leiden, waaronder de dood van motorzenuwcellen.

Onderzoekers wilden uitvissen of en hoe de C9orf72-HHE-mutatie de energieproductie van astrocyten en motorneuronendood beïnvloedt. Ze maakten gebruik van zowel fibroblasten (huidcellen) als astrocyten afgeleid van geïnduceerde neurale progenitorcellen (iNPC's) van ALS-patiënten (zes positief voor C9orf72-HHE en drie met sporadische ALS) en acht vergelijkbare controlegevallen. Het metabolisme van de deelnemers werd geprofileerd om potentieel gebrekkige metabolische trajecten te identificeren.

De analyse wees uit dat de niveaus van het enzym adenosine deaminase — dat essentieel is voor het normale metabolisme van cellen — gereduceerd waren in fibroblasten in iNPC-afgeleide geïnduceerde astrocyten, en geïnduceerde neuronen van patiënten met de C9orf72-mutatie en sporadische ALS.

Bovendien zorgde het ontbreken van het enzym ervoor dat de van patiënten afgeleide geïnduceerde astrocyten metabolisch abnormaal waren (ze accumuleerden toxische hoeveelheden adenosine), wat zorgde voor 60 tot 80% celverlies. Toen de onderzoekers het enzym remden in de gezonde astrocyten, stelden ze dezelfde adenosine-accumulatie vast. Toen ze deze astrocyten samen met motorneuronen kweekten in het labo, constateerden de onderzoekers een verhoogde toxiciteit in de motorische cellen.

Adenosine deaminase breekt metabolieten af, die adenosine en deoxyadenosine worden genoemd, tot inosine en deoxyinosine. De onderzoekers stelden vast dat de toevoeging van inosine aan astrocyten — een strategie die de behoefte aan het enzym omzeilt — het metabolische onevenwicht van de cellen corrigeerde en leidde tot een betere overlevingsgraad van motorneuronen wanneer ze samen werden gekweekt.

Deze bevindingen suggereren dat "het toevoegen van inosine, in combinatie met de modulatie van het niveau van adenosine deaminase, een voordelige therapeutische benadering zou kunnen zijn die het evalueren waard is bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose", zo schrijven de onderzoekers.

Wat er precies aanzet tot het verlies van adenosine deaminase en op welk punt dit zich voordoet bij ALS-patiënten blijft alsnog een raadsel, maar "maar we werken gestaag verder in ons labo aan het onderzoek naar de rol van ADA bij ALS", zo stellen ze.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today