C3 De fijne balans van proteostase en de implicaties ervan voor ALS

27-11-2019

MND-ALS SYMPOSIUM PERTH DEC19 PRESENTATIES

Sessie 2A Proteostase / proteotoxiciteit

Justin J. Yerbury - University of Wollongong, Wollongong, NSW, Australië

Achtergrond: Neurodegeneratie bij ALS is toegeschreven aan een verscheidenheid aan processen, waaronder glutamaat excitotoxiciteit, oxidatieve stress, verstoring van neurofilamenten en axonaal transport, eiwitaggregatie, mitochondriale disfunctie, endoplasmatische reticulumstress en disfunctioneel RNA-metabolisme en eiwitafbraak. Hoe deze zich verhouden tot het onderliggende mechanisme of de stroomafwaartse gevolgen van ALS is onbekend. Net als bij andere neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, Creutzfeldt-Jakob CJD, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington, zijn er steeds meer aanwijzingen dat eiwitaggregaten nauw verbonden zijn met degeneratie in alle vormen van ALS.

Inclusies geassocieerd met neurodegeneratieve ziekte bestaan uit onoplosbaar proteïneachtig materiaal, algemeen aanvaard om hoofdzakelijk uit één hoofdbestanddeel te bestaan, maar ook samengesteld uit een verscheidenheid aan eiwitten inclusief moleculaire chaperones en het proteasoom. Of deze insluitsels of aggregaten een symptoom of oorzaak van toxiciteit zijn, moet nog overtuigend worden aangetoond.

Hoe dan ook, het antwoord op de vraag 'wat veroorzaakt deze insluitsels?' Kan een dieper begrip van neuronale disfunctie bij ALS onthullen. In het algemeen vormen eiwitaggregaten zich wanneer de eiwitconcentratie de oplosbaarheid overschrijdt. Desondanks heeft de evolutie eiwitten opgeleverd die op het randje van hun oplosbaarheid leven bij hun functionele concentratie, wat betekent dat kleine veranderingen in oplosbaarheid of concentratie het delicate evenwicht kunnen beïnvloeden dat leidt tot aggregatie en inclusievorming.

Eiwitten worden echter niet alleen gelaten om ongecontroleerd te aggregeren; alle cellen hebben veel complexe processen die een eiwit in zijn juiste conformatie, concentratie en locatie houden. Daarom moet een eiwit de homeostase-systemen van de cellen ontwijken voordat inclusievorming kan optreden. De term eiwithomeostase verwijst naar het behoud van het proteoom als een reeks individuele eiwitten in een conformatie, concentratie en op een locatie die nodig is voor hun juiste functie. Eiwithomeostase is belangrijk in de normale ‘huishouding’ van een cel, maar wordt van vitaal belang in het zicht van dynamische veranderingen die nodig zijn voor een cellulaire reactie op een bepaalde stimuli (vooral belangrijk voor neuronen). Zoals men zou verwachten, is de controle van eiwithomeostase sterk afhankelijk van nauwkeurige transcriptie en translatie. Er zijn echter veel processen om ervoor te zorgen dat de cellulaire functie niet wordt aangetast.

Om een volledig functionerend proteoom te produceren, moeten de processen van transcriptie, RNA-verwerking en transport, translatie, eiwitvouwing, eiwittransport en uiteindelijk eiwitdegradatie streng worden gereguleerd. Gezien het feit dat alle genen geassocieerd met ALS functioneel kunnen worden onderverdeeld in elementen van eiwithomeostase of de gevolgen daarvan, veronderstellen wij dat pertubaties in deze fijne evenwichtsoefening ALS kunnen veroorzaken.
 

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: Abstract Book symposium Perth