Geminiaturiseerde modellen van neuron-spier interacties geven inzicht in ALS

03-05-2021

International Society for Stem Cell Research

Skeletspieren maken vrijwillige bewegingen mogelijk en worden aangestuurd door een speciaal type neuronen, motorneuronen genaamd, die rechtstreeks contact maken met skeletspieren via zogenaamde neuromusculaire juncties (NMJ's). Het is via NMJ's dat skeletspieren signalen ontvangen waardoor ze samentrekken of ontspannen.

Bij bepaalde neurodegeneratieve ziekten, zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS), worden de NMJ's vernietigd, wat leidt tot progressieve spierzwakte en uiteindelijk de dood. Behandelingen voor ALS richten zich vooral op het verlichten van de symptomen, maar kunnen de ziekteprogressie niet stoppen of omkeren. Om doeltreffender behandelingen te vinden, hebben onderzoekers nauwkeurige en gemakkelijk toegankelijke laboratoriummodellen voor ALS nodig om de oorzaken ervan te begrijpen en nieuwe therapieën te ontwikkelen en te testen.

Een stap in deze richting werd gezet door Ludo Van Den Bosch en collega's in België, die NMJ's buiten het menselijk lichaam genereerden in een zogenaamd microfluïdisch apparaat. In dit gesofisticeerde model groeiden menselijke motorneuronen, die afkomstig waren van ALS-patiënten, via geïnduceerde pluripotente stamcellen ontwikkeld uit hun eigen huidcellen, en menselijke skeletspiercellen van gezonde donoren in afzonderlijke minikamers aan weerszijden van het apparaat, waarbij minuscule kanaaltjes de twee kamers met elkaar verbonden.

Interessant feit was dat, na verloop van tijd, de neuronen verbindingen, axonen genaamd, door de kanalen begonnen te sturen om NMJ's te vormen, die in staat waren signalen van de neuronen naar de spiercellen over te brengen, vergelijkbaar met NMJ's in het menselijk lichaam. Toen de motorneuronen van ALS-patiënten in deze opstelling werden vergeleken met gezonde motorneuronen, bleek echter dat ALS-motorneuronen minder axonen door de kanalen stuurden en minder NMJ's vormden met de spiercellen. Bovendien regenereerden ALS-motorneuronen beschadigde axonen minder efficiënt. Het is bemoedigend dat ALS-motorneuronen door toevoeging van de chemische stof Tubastatine A aan de culturen konden worden aangezet tot de groei van meer axonen, tot een niveau dat vergelijkbaar is met dat van gezonde motorneuronen. Verdere studies zullen uitwijzen hoe Tubastatine A, dat een bepaalde klasse van eiwitten in de cel remt, de axongroei in ALS-motorneuronen bevordert, en of soortgelijke effecten kunnen worden bereikt in diermodellen en uiteindelijk in ALS-patiënten.

Dit nieuwe geminiaturiseerde model van NMJ-vorming, onlangs gepubliceerd in Stem Cell Reports, zal een brede toepassing vinden in de studie van motorneuron pathologie en de ontdekking van potentiële therapeutica in ALS.

Beeld: Elektronenmicrosckopisch scanbeeld van een menselijke neuromusculaire junctie gegenereerd in microfluïdische apparaten. Axonen van menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen afgeleide motorneuronen waaieren uit en nestelen zich in de menselijke spier.

Krediet: Dr. Pieter Baatsen, LiMoNe, Onderzoeksgroep Moleculaire Neurobiologie en Katarina Stoklund Dittlau, Laboratorium voor Neurobiology bij VIB-KU Leuven Centrum voor Hersen- en Ziekteonderzoek.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: EurekAlert!

Nieuwe chip helpt ALS onderzoekers om communicatie tussen zenuwen en spieren te bestuderen

Leuvense onderzoekers onder leiding van Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) ontwikkelden een nieuwe methode om de communicatie tussen zenuwcellen en spiercellen te bestuderen in het lab. In een microfluidic chip bootsten ze de gespecialiseerde verbindingen na waarmee onze hersenen onze spieren aansturen. De aanpak bewees al meteen haar nut voor onderzoek naar de ongeneeslijke ziekte ALS.

Onze hersenen sturen onze spieren aan als we willen bewegen. Die communicatie gebeurt via motorneuronen, zenuwcellen met lange uitlopers die vanuit onze hersenen en ruggengraat al onze spieren bereiken, helemaal tot in onze vingers en tenen. Ter hoogte van de zogenaamde ‘neuromusculaire junctie’ wordt het zenuwsignaal omgezet in een signaal dat de spier doet samentrekken.

Bij de zenuwaandoening ALS valt deze communicatie tussen het zenuwstelsel en de spieren weg, doordat de motorneuronen gaandeweg hun contact met de spieren verliezen. Leuvense onderzoekers ontwikkelden nu een nieuw model om die signaaloverdracht in het labo te kunnen bestuderen.

“We kweken menselijke motorneuronen en spiercellen afgeleid van stamcellen, en groeien beiden aan verschillende kanten van een microfluïdische chip", legt Katarina Stoklund Dittlau uit. “De uitlopers van de motorneuronen worden gestimuleerd om door de minuscule kanaaltjes van de chip te groeien tot bij de spiercellen, waar ze vervolgens mee interageren, en net zoals in ons lichaam contact mee maken.”

De nieuwe methode bewees al meteen haar nut: Van Den Bosch en zijn team maakten ook motorneuronen vanuit huidcellen van ALS patiënten en lieten deze groeien in de chip. Hiervoor werkte hij zeer nauw samen met zijn collega Philip Van Damme, die ook als neuroloog verbonden is aan het UZ Leuven, en kon hij rekenen op financiële steun vanwege de ALS Liga.

De onderzoekers stelden vast dat deze motorneuronen niet alleen veel minder “overstaken” door de kanaaltjes van de chip, maar ook minder verbindingen maakten met de spiercellen. Het afremmen van het doelwitmolecule HDAC6 kon die problemen in grote mate verhelpen.

Van Den Bosch, die al langer deze piste verkent als mogelijke therapie voor ALS, ziet hierin opnieuw een bevestiging van het grote potentieel van deze aanpak. Bovendien kan de microfluïdische chip ons nog veel meer leren over de communicatie tussen zenuwcellen en spiercellen.

“We zijn niet de eersten die humane neuromusculaire juncties ‘kweken’ in het lab,” zegt Van Den Bosch, “maar wel de eersten die het doen aan de hand van commercieel beschikbare microfluidic chambers en met een relatief eenvoudige methode. Hiermee kunnen we niet alleen problemen bij ALS onderzoeken, maar ook bij andere neuromusculaire aandoeningen.”