Studie suggereert dat een gentherapie die de hoeveelheden SOD1-eiwit verminderde bij primaten efficiënt zou kunnen zijn voor ALS

20-11-2018

Een gentherapie heeft veilig en efficiënt de productie bij primaten verlaagd van het eiwit superoxide dismutase 1 (SOD1), dat een sleutelrol vervult bij amyotrofische laterale sclerose (ALS), zo blijkt uit een nieuwe studie.

"Deze mate van onderdrukking suggereert samen met het ontbreken van nadelige bijwerkingen dat deze benadering voor de behandeling van ALS veilig zou moeten zijn bij mensen en bovendien dat de therapie potentieel kan bestaan uit een eenmalige behandeling", zegt Christian Mueller, PhD, senior auteur van de studie en professor Pediatrie aan de Medische School van de Universiteit van Massachusetts (UMass), in een persbericht.

Het onderzoek draagt de titel 'Safe and effective superoxide dismutase 1 silencing using artificial microRNA in macaques' ('Veilige en efficiënte onderdrukking van superoxide dismutase 1 met behulp van kunstmatig microRNA bij makaken'), en verscheen in Science Translational Medicine.

Familiale ALS-gevallen maken bijna 10% uit van het totale aantal gevallen. In 1993 vond een team geleid door Robert H. Brown Jr., MD, PhD, en ook een auteur van de hier besproken studie, het eerste gen dat was geassocieerd met familiale ALS – SOD1, dat een eiwit encodeert dat toxische zuurstofmoleculen afbreekt die superoxide radicalen worden genoemd.

SOD1-activerende mutaties liggen aan de basis van 20% van alle familiale gevallen. Omdat een gewijzigd SOD1-eiwit ook werd geïdentificeerd bij gevallen van sporadische (niet-overgeërfde) ALS, wordt het onderdrukken van SOD1-gen-expressie beschouwd als een potentiële strategie om het afsterven van motorneuronen, dat typisch is voor ALS, te voorkomen.

Onderzoek op muizenmodellen van ALS heeft gesuggereerd dat een proces met de naam RNA-interferentie (RNAi), dat gebruik maakt van kunstmatige microRNA's (miRNA's) — minuscule moleculen die sommige genen beletten het overeenkomstige eiwit te produceren —, mogelijk therapeutische effecten heeft. In het bijzonder verhoogde de uitschakeling van SOD1-productie in muizenmodellen van ALS de overlevingsduur, stelde ze de aanvang van de ziekte uit en vrijwaarde ze de spierkracht alsook de motorische en ademhalingsfuncties.

Het team van de UMass Medische School testte de efficiëntie en veiligheid van intrathecale (via het ruggenmerg) toediening van een gewijzigd en onschadelijk virus dat een op SOD1 gericht kunstmatig miRNA encodeerde bij in primaten. De onderzoekers gebruikten een viraal subtype dat veilig bleek te zijn in klinisch onderzoek.

Om zoveel mogelijk van de 185 met ALS geassocieerde SOD1-mutaties te bereiken, identificeerden de wetenschappers gemeenschappelijke kenmerken in de DNA-sequenties van de mutaties. "Deze benadering stelt ons in staat de grote meerderheid van de patiënten met een SOD1-mutatie te bedienen met één enkel geneesmiddel", aldus Mueller.

De resultaten vertoonden een efficiënte virale toediening en een verlaging van de SOD1-eiwitniveaus met tot 93% in de motorneuronen, die de spiersamentrekkingen controleren. Hogere hoeveelheden miRNA correleerden met een hogere mate van SOD1-gen-onderdrukking in de motorneuronen.

Er werden geen levertoxiciteit of immuunreacties vastgesteld die te wijten waren aan miRNA. Bovendien tastte de miRNA-molecule andere genen met een gelijkaardige sequentie niet aan, wat wel een probleem vormt bij andere gentherapietechnieken.

"Deze resultaten ondersteunen de notie dat gentherapie met een kunstmatig miRNA dat SOD1 als doelwit heeft, veilig is, wat de verdere ontwikkeling rechtvaardigt voor de behandeling van muterende SOD1-geassocieerde ALS", zo stelt het team.

"Dit toont aan dat we een uitstekende manier hebben gevonden om een op RNAi gebaseerd geneesmiddel toe te dienen aan de juiste cellen, in hoeveelheden die toereikend zijn om het ziekteveroorzakende gen te onderdrukken met een eenmalige behandeling", zegt Mueller. "Deze experimenten zijn rijp voor de volgende stap: klinisch onderzoek met patiënten."

Er staat een klinisch onderzoek met geëxpandeerde toegang op stapel.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

Share