‘Hero’-eiwit beschermt mogelijk andere eiwitten

Flexibele eiwitten lijken moleculen te beschermen tegen denatureren – in extreme omstandigheden zoals hitte – en tegen samenklonteren, dat zich voordoet bij sommige neurodegeneratieve ziektes.

Onderzoekers van RIKEN en de Universiteit van Tokio rapporteren het bestaan van een nieuwe klasse van eiwitten bij Drosophila en bij extracten van menselijke cellen. Deze eiwitten kunnen dienstdoen als een schild dat andere eiwitten beschermt tegen schade en voorkomt dat die andere eiwitten ziektes veroorzaken. Een surplus van deze eiwitten, die ‘Hero’-eiwitten worden genoemd, was geassocieerd met een toename met 30 procent in de levensduur van Drosophila. Dat staat in een studie die vorige week (12 maart) verscheen in PLOS Biology.

“De ontdekking van deze Hero-eiwitten heeft verstrekkende gevolgen”, zegt Caitlin Davis, een scheikundige aan de Yale University die niet was betrokken bij de studie. “Ze moeten in ogenschouw worden genomen op een basisniveau in biochemietests en komen in aanmerking als een potentiële stabilisator in op eiwitten gebaseerde farmaceutica.”

Bijna 10 jaar geleden ontdekte Shintaro Iwasaki, toen een graduaatsstudent Biochemie aan de Universiteit van Tokio, bij Drosophila een vreemd, hittebestendig eiwit dat een ander eiwit, Argonaut, leek te stabiliseren bij hoge temperaturen die de meeste eiwitten zouden denatureren. Hoewel hij het werk toen niet publiceerde, noemde Iwasaki het nieuwe type eiwit een ‘hittebestendig, obscuur (Hero-) eiwit’ — niet omdat het op heldhaftige wijze in staat is om Argonaut van de vernietiging te redden, maar omdat de term ‘hero’ in het Japans ‘zwak’ betekent, of ‘niet stevig’. Hero-eiwitten hebben namelijk geen stevige 3D-structuur zoals andere eiwitten. De erkenning van een uitgebreidere rol voor het Hero-eiwit bij de bescherming van andere moleculen in de cel geeft de naam echter een nieuwe bijklank.

“Algemeen wordt aangenomen dat eiwitten gevouwen zijn in driedimensionale structuren die hun functies bepalen”, zegt Kotaro Tsuboyama, een biochemicus aan de Universiteit van Tokio en hoofdauteur van de nieuwe studie. Deze 3D-structuren worden echter verstoord wanneer de eiwitten worden blootgesteld aan extreme omstandigheden. Wanneer eiwitten worden gedenatureerd, verliezen ze hun vermogen om normaal te functioneren. Soms beginnen ze dan te aggregeren, waarbij pathologische klonters worden gevormd die ziektes kunnen veroorzaken.

Hero-eiwitten kunnen deze biologisch veeleisende omstandigheden overleven. Hittebestendige eiwitten zijn teruggevonden in extremofielen — organismen waarvan we weten dat ze in extreme omgevingen leven — maar men nam aan dat ze zeldzaam waren in andere organismen. Voor de nieuwe studie kookten Tsuboyama en zijn ploeg lysaten van Drosophila en menselijke cellijnen en identificeerden daarbij honderden Hero-eiwitten die de temperatuur weerstonden.

De onderzoekers selecteerden zes van deze eiwitten en vermengden hen met ‘cliënt’-eiwitten — andere functionele eiwitten die op zichzelf zouden worden gedenatureerd door extreme omstandigheden — alvorens ze bloot te stellen aan hoge temperaturen, uitdroging, chemicaliën, en andere harde behandelingen. De Hero-eiwitten voorkwamen dat bepaalde cliënten hun vorm en functie verloren.

Daarna testte het team de effecten van Hero-eiwitten in cellulaire modellen van twee neurodegeneratieve aandoeningen die worden gekenmerkt door pathologische eiwitklontering: de ziekte van Huntington en amyotrofische laterale sclerose (ALS). Wanneer er Hero-eiwitten aanwezig waren, deed zich in beide modellen een significante reductie van de eiwitklontering voor.

“Dit was een extreem belangrijke bevinding, omdat dit het pad kan effenen naar nieuwe therapeutische en preventieve strategieën voor neurodegeneratieve ziektes, zoals de ziektes van Alzheimer en Parkinson”, schrijft Morteza Mahmoudi – die regeneratieve geneeskunde studeert aan de Michigan State University en niet was betrokken bij het onderzoek – in een e-mail aan The Scientist.

Tot slot werden Drosophila door het team dusdanig genetisch bewerkt dat ze een surplus aan Hero-eiwitten produceerden. Deze vliegen leefden daarna tot 30 procent langer dan hun wilde soortgenoten.

Niet iedereen is ervan overtuigd dat de Hero-eiwitten een belangrijke beschermende rol spelen. “Hoewel de onderzoekers aantonen dat deze eiwitten hun bewezen doelen helpen om gevouwen, afgeschermd, enz. te blijven, denk ik hoegenaamd niet dat er een bredere toepassing is”, zegt Nihal Korkmaz – die eiwitten ontwerpt aan het University of Washington Institute of Protein Design en die evenmin deelnam aan de studie – in een e-mail aan The Scientist. Ze voegt hieraan toe dat veel eiwitten waarmee ze werkt hoge temperaturen kunnen weerstaan en dat de onderzoekers “helemaal niet vermelden of [Hero-eiwitten] voorkomen in het hele hersengebied of in het CSV [cerebrospinaal vocht]”, waar ze in staat zouden zijn bescherming te bieden tegen Huntington of ALS.

De auteurs benadrukken dat er nog veel te leren valt over deze eiwitten. Elk Hero-eiwit lijkt in staat te zijn bepaalde cliënteiwitten te beschermen, maar niet allemaal. Bovendien verschillen de aminozuursequenties van de verschillende Hero-eiwitten aanzienlijk van elkaar, waardoor het moeilijk is hun functies te voorspellen. De onderzoekers schrijven in de studie dat ze hopen dat ze in toekomstige studies kunnen ontdekken welk Hero-eiwit bij welke cliënten werkt.

Welke nieuwe ontdekkingen er ook in het verschiet liggen, volgens Tsuboyama zijn de reacties van de wetenschappelijke gemeenschap op de nieuwe studie van het team consistent: “Bijna iedereen zegt dat Hero-eiwitten interessant maar mysterieus zijn.”

K. Tsuboyama et al., ‘A widespread family of heat-resistant obscure (Hero) proteins protect against protein instability and aggregation’ (‘Een wijdverspreide familie van hittebestendige, obscure (Hero-) eiwitten beschermt eiwitten tegen instabiliteit en aggregatie’), PLOS Biol, doi:10.1371/journal.pbio.3000632, 2020.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Scientist