Er is meer dan alleen medicatie: hogere overlevingskansen met niet-invasieve beademing bij amyotrofische laterale sclerose

Motorische neuronenziekte of Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een zeldzame, progressieve, ongeneeslijke neurologische ziekte die iedereen kan treffen. Bij ALS gaat de kracht van de ademhalingsspieren geleidelijk achteruit, en ook het ademhalingsvermogen vermindert geleidelijk. Er treedt respiratoire insufficiëntie op met de dood als gevolg.

Niet-invasieve beademing (NIV) heeft een sleutelrol gespeeld in multidisciplinaire zorg sinds het gerandomiseerd onderzoek met controlegroep (RCT) in 2006 van NIV bij 41 personen met ALS. Dat toonde een mediane langere overleving aan van 7 maanden. Er is nu geen klinisch en/of ethisch tegenwicht om het experiment te herhalen, ondanks het zeer reële risico dat de aanvankelijke bevinding een fout van de eerste soort was. Vijf deelnemers overleden enkele dagen na de randomisatie. Daardoor liepen de overlevingscurves al zeer vroeg uit elkaar, wat waarschijnlijk heeft bijgedragen tot de geobserveerde voordelen. Ondanks dat er geen doorslaggevend gerandomiseerd onderzoek met controlegroep was, zijn er nadien heel wat cohortes en casusreeksen gevolgd waarbij NIV in verband werd gebracht met een hogere overlevingskans bij ALS. In een recente editie van AnnalsATS, hebben onderzoeker Ackrivo en collega’s ons beter laten begrijpen wat de omvang is van het voordeel met een zorgvuldige en grondige bevraging van hun single-site 9-jarige cohorte.

Ackrivo en collega’s selecteerden uit een klinische populatie van 864 personen, 452 deelnemers die ze opdeelden in 180 gematchte groepen. De onderzoekers matchten zorgvuldig personen die NIV gebruikten met de groep die geen NIV gebruikte op basis van diagnosevertraging, plaats van het begin van de symptomen (ledematen of bulbair), ALSFRS-R orthopneescore >2 of ≤2 (ALS Functional Rating Scale–Revised, de gereviseerde functionele meetschaal voor ALS) en het percentage geforceerde vitale capaciteit normaal voorspeld. ‘Immortal time bias’ werd gecorrigeerd door de tijd vanaf het eerste bezoek tot de dag van de matching mee te tellen. Zodra de matching gebeurd was, werden zowel de niet-gecorrigeerde als de gecorrigeerde overleving in modellen en rapporten gegoten. Daarbij werd rekening gehouden met de bekende confounders zoals leeftijd bij de diagnose, body mass index, ALSFRS-R dyspneuscore en de dagelijkse uren NIV-gebruik.

De NIV-gebruikers hadden een niet-gecorrigeerde mediane overleving van 8,0 maanden na het voorschrijven van NIV tegenover 7,4 maanden voor de personen die geen NIV kregen. Dat verschil stemde overeen met een niet-significante vermindering van 20% in het sterftecijfer, wat steeg tot 26% en statistisch significant werd zodra bekende confounders werden gecontroleerd.

Zoals de onderzoekers opmerkten, vertoonde een andere grote cohorte van onze groep zeer gelijkaardige gecorrigeerde resultaten. Ons artikel rapporteerde een mediaan overlevingsvoordeel van 13 maanden van een ander uitgangspunt (begin van de symptomen vs. tijdstip van aanvang van NIV), en hoewel we rekening hielden met het statistisch fenomeen ‘left-truncation’ in onze cohorte, hadden Ackrivo en collega’s waarschijnlijk de immortal time bias beter moeten controleren in hun analyses. Ackrivo en collega’s verfijnden ook hun model in een secundaire analyse van tijdgematchte groepen door diagnosevertraging en opvolgingstijd sinds het eerste bezoek, en dat breidde de vermindering van het sterftecijfer verder uit.

Andere cohortes hebben een reeks overlevingsvoordelen met NIV gerapporteerd met andere uitgangspunten. Lo Coco en collega’s rapporteerden een mediaan overlevingsvoordeel vanaf het begin van de ziekte van 18 maanden, terwijl Kleopa en collega’s en Aboussouan en collega’s beide hun overlevingsvoordelen rapporteren van respectievelijk 10 en 15 maanden vanaf het moment dat NIV wordt voorgeschreven bij therapietrouwe personen.

Het team van Ackrivo onderzocht naast de zorgvuldig gecontroleerde analyses of NIV de totale overleving doet toenemen ook of de mate van NIV-gebruik van belang is. Na correctie met body mass index en leeftijd bij diagnose toonden de onderzoekers aan dat >4 uur/dag in verband kan worden gebracht met 33% vermindering in het sterftecijfer. Die ‘dosis-respons’ op overleving werd ook waargenomen door andere groepen. De mediane overleving bedroeg 18,0 maanden bij >4 uur/dag tegenover 6 maanden bij <4 uur/dag en respectievelijk 14,2, 7,0 en 4,6 maanden bij >4 uur/dag, <4 uur/dag of bij weigering van NIV.

Uit een eerdere fysiologische studie van een niet-geselecteerde NIV-cohorte kwam naar voren dat meer dagelijks gebruik van NIV leidt tot betere arteriële kooldioxide en slaperigheid, en dat de grens voor de efficiënte dosis ligt op >4 uur/dag. Verder bepaalde een recente RCT dat een zorgvuldige afstemming van de NIV-instellingen op de inspanning van de patiënt door middel van een slaaponderzoek ervoor kan zorgen dat er meer therapietrouw is aan NIV bij ALS. Bij deelnemers die aanvankelijk NIV gebruikten <4 uur/dag zorgde een beter afgestemde NIV voor een verhoging van de therapietrouw van 118 minuten in vergelijking met controlepersonen.

Het gebruik van NIV bij ALS wordt wereldwijd aanbevolen in klinische richtlijnen, maar pas recent verscheen er literatuur die het belang van de kwaliteit van NIV-zorg benadrukt en de noodzaak om de zorg voortdurend af te stemmen op symptoomverlichting en klinische behoeften.

Slaapgestoorde ademhaling in ALS is een krachtige bron van herhaalde slaapfragmentatie, chronische intermitterende hypoxie (CIH) en reperfusie. Die reperfusies zijn sterk verbonden met de generatie van intracellulaire zuurstofcomponenten en veranderingen in de cellulaire redox status. Oxidatieve stress is geïdentificeerd als therapeutisch doelwit bij ALS. Een recent diermodel heeft een mogelijk verband aangetoond tussen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen en de progressie van ALS. ALS SOD1-G93A-muizen en wild-type controlemuizen (Wt) werden gerandomiseerd naar CIH of normoxia (NOX) voor 12 uur tijdens de slaap gedurende 2 weken. Bij de ALS-muizen die werden blootgesteld aan CIH waren motorisch leren op de rotarod-prestatietest, het ruimtelijk leren en de hanging wire test allemaal statistisch gezien slechter vergeleken met de ALS-NOX omstandigheden en slechter dan Wt-NOX en Wt-CIH, hoewel niet altijd statistisch verschillend. Bovendien versnelt CIH in een optineurine deficiënt ALS-muismodel de ventilatoire achteruitgang. Die gegevens suggereren dat NIV verlichting zou kunnen bieden bij herhaalde slaapfragmentatie, CIH en stroomopwaartse reperfusie van eindorgaan en cellulaire disfunctie in ALS en dus mogelijk cellulaire therapieën kan wijzigen of versterken.

Een belangrijke conclusie die we uit studies zoals uit die van Ackrivo en collega’s kunnen trekken, is dat het voorschrijven en het effectief volgen van het aantal uren therapie een kritieke confounder is die moet worden gemeten in toekomstige studies van ALS-therapieën; vooral als we naar grootschalige en platformstudies gaan, zoals TRICALS en HEALEY.

We kunnen nooit nog een RCT uitvoeren waarin NIV tegenover geen NIV wordt geplaatst, maar de gegevens van de vijf cohortes geven duidelijk aan dat NIV de overlevingskansen verhoogt als de patiënt het kan gebruiken. Opkomende preklinische gegevens kunnen suggereren dat NIV de ziekte wijzigt in se. De uitdaging schuilt in het verhogen van het gebruik van NIV, van het voorschrijven door een clinicus tot het gebruik door de patiënt en steun van de familie en ook in uitvoerig klinische en fundamenteel wetenschappelijke partnerschappen aan te gaan die ten volle onderzoeken hoe en waar het voorschrijven van NIV zich bevindt in het ziekteproces.

Vertaling: Valerie Vissers

Bron: Annals of the American Thoracic Society