Incidentie, prevalentie en geografische clustering van ALS in Nederland

28-03-2021

Adriaan D. de Jongh, Ruben P.A. van Eijk, Susan M. Peters, Michael A. van Es, Anja M.C. Horemans, Anneke J. van der Kooi, Nicol C. Voermans, Roel C.H. Vermeulen, Jan H. Veldink, Leonard H. van den Berg

(verkorte versie)

Abstract

Doelstelling
Om tijdstrends in de incidentie, prevalentie en mortaliteit van amyotrofische laterale sclerose (ALS) te evalueren en om de geografische clustering van ALS-gevallen in Nederland tussen 1998 en 2017 te onderzoeken, hebben wij gegevens geanalyseerd uit de Nederlandse Basisregistratie Personen (BRP), het ALS Centrum Nederland en de Vereniging Spierziekten Nederland.

Methoden
In dit prospectieve cohortonderzoek werd aan de hand van een Poisson-regressie de tijdstrends in het ALS-risico geëvalueerd. Voor 1.694 gebieden berekenden wij waargenomen en verwachte gevallen, gestandaardiseerd naar leeftijd en geslacht. Om het geografisch ALS-risico te onderzoeken werd gebruik gemaakt van een afgevlakte Bayesiaanse risicoanalyse.

Resultaten
Wij hebben 7.992 ALS-gevallen geïdentificeerd, wat overeenkomt met een incidentie van 2,64 (95 % betrouwbaarheidsinterval [BI] 2,62-2,67) per 100.000 persoonsjaren en een prevalentie van 9,5 (95 % BI 9,1-10,0) per 100.000 personen. De hoogste prevalentie- en sterftecijfers, gestandaardiseerd naar leeftijd, traden bij mannen op latere leeftijd op dan bij vrouwen (p < 0,001). De niet-gecorrigeerde sterftecijfers stegen met 53,2 % van 2,57 per 100.000 persoonsjaren in 1998 tot 3,86 per 100.000 persoonsjaren in 2017. Na correctie naar leeftijd en geslacht bleef een toename van het ALS-sterftecijfer van 14,1 % (95 % BI 5,7 %-23,2 %, p < 0,001) over. Het relatieve ALS-risico varieerde van 0,78 tot 1,43 tussen de verschillende geografische gebieden. Er werden meerdere hoogrisicogebieden in de stad en op het platteland vastgesteld.

Conclusies
Tussen 1998 en 2017 is het ALS-sterftecijfer op nationaal niveau aanzienlijk gestegen, wat slechts gedeeltelijk verklaard kan worden door de vergrijzing van de Nederlandse bevolking. Daarnaast vertoont het ALS-risico een geografische variabiliteit, wat wijst op de mogelijke rol van omgevings- of demografische risicofactoren.

Bespreking

In dit onderzoek hebben wij verschillende onafhankelijke gegevensbronnen geraadpleegd om gedetailleerde schattingen te verkrijgen van de surveillancegegevens over ALS in Nederland in de periode van 1998 tot 2017. Dit resulteerde in een gemiddelde geschatte incidentie van 2,64 per 100.000 persoonsjaren, een prevalentie van 9,5 per 100.000 personen, en een lifetime-risico op ALS van 1 op 323. De gemiddelde diagnostische vertraging veranderde nauwelijks, terwijl de mediane overlevingstijd met drie maanden toenam tussen 2006 en 2017, mogelijk als gevolg van betere multidisciplinaire zorg. Deze waargenomen toename van de mediane overlevingstijd zou kunnen impliceren dat de toename van de ALS-incidentie groter is dan de waargenomen toename van de ALS-sterftecijfers sinds 1998. Na correctie naar leeftijd en geslacht zijn de ALS-sterftecijfers over de laatste 2 decennia met 14,1 % gestegen, zowel bij mannen als bij vrouwen. De toename van 53, % in de niet-gecorrigeerde ALS-sterftecijfers kan de organisatie van de toekomstige gezondheidszorg drastisch beïnvloeden. Dit kan namelijk wijzen op een verdubbeling van de ALS-prevalentie tegen 2050. Uit onze resultaten blijkt dat zowel genetische als potentieel vermijdbare omgevingsrisicofactoren het ALS-risico kunnen bepalen. Deze factoren moeten dringend in kaart worden gebracht, mogelijk ondersteund door gedetailleerde geografische onderzoeken van het ALS-risico.

Bij de vergelijking van het risico op ALS en Alzheimer bleek de leeftijd een andere rol te spelen. Het afnemende ALS-risico in de oudste leeftijdsgroepen staat in contrast met het risico op Alzheimer. Dit impliceert dat er een periode is van maximale vatbaarheid en dat ALS niet alleen een gevolg is van veroudering. De korte overlevingsduur bij ALS in vergelijking met Alzheimer kan eveneens een rol spelen. ALS is wellicht beperkt tot een geringe vatbare subpopulatie, waarbij de meerderheid rond 70 à 80 jaar overlijdt ten gevolge van ALS of andere ongerelateerde oorzaken. Er zijn aanwijzingen dat het wegvallen van concurrerende risico's en de lange levensduur van deze vatbare subpopulatie ook aan de basis kunnen liggen van de toename in ALS-sterftecijfers. Wij stelden inderdaad vast dat het risico op overlijden ten gevolge van andere oorzaken dan ALS tijdens de onderzoeksperiode afnam. Deze hypothese wordt echter weerlegd door onze bevindingen: de omvang van een vatbare subpopulatie is afgenomen en de ALS-sterftecijfers zijn toegenomen bij jongere leeftijdsgroepen. Niettemin kunnen wij niet uitsluiten dat de levensduur van een vatbare subpopulatie de toename van de ALS-sterftecijfers beïnvloed zou kunnen hebben.

Een belangrijke verklaring voor de toenemende incidentie van neurodegeneratieve ziekten is de vergrijzing van de bevolking in het algemeen. Uit eerder onderzoek bleek dat er geen statistisch significante veranderingen waren in de ALS-incidentie in Minnesota in de Verenigde Staten tussen 1925 en 1998. Daartegenover staat dat verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de ALS-incidentie in de laatste 2 decennia is toegenomen. Zo is in een epidemiologisch onderzoek in Noord-Italië de ALS-incidentie tussen 1995 en 2014 met 14 % toegenomen, voornamelijk bij vrouwen. De sterkere toename van de ALS-incidentie gedurende de afgelopen jaren kan mogelijk verklaard worden door de babyboomgeneratie die geboren werd na de Tweede Wereldoorlog en die tussen 2005 en 2017 de leeftijd met de hoogste incidentie bereikte. De meeste onderzoeken baseerden zich enkel op registratiegegevens, waarbij de capture-recapturemethode werd toegepast ter correctie van de niet-gediagnosticeerde gevallen. Dit kan leiden tot een onderschatting of overschatting van het totale aantal gevallen wanneer de gegevensbronnen niet onafhankelijk zijn. In ons onderzoek hebben wij daarom zowel capture-recapture als simulatiegebaseerde gevoeligheidsanalyses uitgevoerd met 3 onafhankelijke gegevensbronnen, waaronder niet-geselecteerde gegevens uit een verplichte nationale gezondheidsdatabank. Het aantal gevallen per jaar is in absolute cijfers gestegen van 298 in 1998 tot 466 in 2017. Als deze toename aanhoudt, zal het lifetime-risico van ALS tegen 2050 stijgen tot 1 op 205. Deze waargenomen toename is niet alleen het gevolg van de vergrijzing van de algemene bevolking, wat slechts ≈75 % van de toename zou kunnen verklaren. Sinds de oprichting van het ALS Centrum Nederland in 2003 is het bewustzijn toegenomen en worden patiënten die vermoedelijk ALS hebben, sneller doorverwezen. Verschillende omgevingsrisicofactoren die reeds met ALS in verband zijn gebracht, zoals blootstelling aan organisch stof, landbouwpesticiden, luchtvervuiling en andere beroepsrisico's, kunnen echter ook een rol spelen.

Bij wijze van hulp bij het ontwikkelen van hypothesen omtrent de risicofactoren die momenteel het ALS-risico bepalen, hebben wij het geografische ALS-risico voor de periode van 1998 tot 2017 in kaart gebracht en zo de gebieden met een hoog risico geïdentificeerd. Het gebruik van nationale gegevens is een bijzonder voordeel, aangezien bekend is dat het beoordelen van het geografisch risico in een beperkt gebied de kans op identificatie van hoogrisicogebieden overschat. De ruimtelijke variatie van het ALS-risico was aanzienlijk, waaruit men kan afleiden dat het zinvol kan zijn om het ruimtelijke risico in verband te brengen met de kenmerken van dat specifieke gebied (d.w.z. om factoren te identificeren die de ruimtelijke variatie van het risico verklaren). Bijvoorbeeld, het kwantificeren van risicofactoren zoals levensstijl, lichaamsbeweging en omgevingsblootstellingen in specifieke geografische gebieden, biedt ons de mogelijkheid om risicofactoren efficiënt te identificeren. Wij hebben de potentiële toepassing geïllustreerd door het ALS-risico te linken aan de bevolkingsdichtheid, die als proxy voor andere risicofactoren kan fungeren. Hoewel wij geen directe correlatie hebben gevonden tussen bevolkingsdichtheid en ALS-risico, kan de eenvoud van deze benadering etiologisch onderzoek naar ALS stimuleren. Luchtverontreiniging kan bijvoorbeeld ernstiger zijn in steden. Door ruimtelijke risicoschattingen te combineren met blootstellingsniveaus, zowel op individueel als op geografisch vlak, kunnen potentiële verbanden beter worden vastgesteld. Deze benadering kan ook worden toegepast bij blootstelling aan landbouwbestrijdingsmiddelen, die op het platteland vaker voorkomen. Dit laatste kan worden aangetoond aan de hand van het verhoogde risico op de ziekte van Parkinson in Nederland, ten gevolge van het wonen in de nabijheid van landbouwvelden waar bestrijdingsmiddelen worden gebruikt. Bovendien kunnen genetische risicofactoren ook leiden tot geografische variabiliteit in het ALS-risico. Uit eerder onderzoek is gebleken dat zeldzame genetische varianten het ALS-risico sterk beïnvloeden en dat genetische variatie geografisch kan worden gelokaliseerd, wat betekent dat er in Nederland relatief weinig migratie is. Bijgevolg kan de lokale ALS-incidentie toenemen door een genetisch foundereffect wanneer nieuwe genetische variaties optreden. Als hypothese stellen wij dus dat zowel omgevingsrisicofactoren, die uniek zijn voor elk gebied, als lokale genetische vermenging de geografische variatie in het ALS-risico kunnen verklaren. Het blijft primordiaal om een breed spectrum van risicofactoren te kwantificeren, zowel op individueel als op geografisch niveau.

Om privacyredenen konden wij in ons onderzoek de klinische diagnose van individuele gevallen niet bevestigen aan de hand van de BRP-databank. Bijgevolg kunnen wij misclassificaties in de BRP-databank niet uitsluiten. Om verschillende redenen achtten wij de BRP-databank toch van een hoog niveau. Aangezien registratie verplicht is, bevat de BRP-databank alle Nederlandse inwoners. Daarnaast is het aannemelijk dat ALS-patiënten minstens één keer naar een neuroloog gaan, omdat de Nederlandse publieke gezondheidszorg ervoor zorgt dat financiële of fysieke belemmeringen de toegang tot gezondheidszorg niet in de weg staan. Het is daarom waarschijnlijk dat een ALS-diagnose ook aan de huisarts of de specialist ouderengeneeskunde van de patiënt wordt doorgegeven. De Nederlandse wet vereist dat een arts (meestal de huisarts of de specialist ouderengeneeskunde) alle mogelijke doodsoorzaken op de overlijdensakte vermeldt. Bovendien stelden wij vast dat zowel de sterfteleeftijd als de man-vrouwverhouding stabiel waren, wat aangeeft dat de vaststelling van de ziektegevallen gedurende de onderzoeksperiode niet is veranderd. Daarnaast komen de incidentie- en prevalentieschattingen die wij hebben gevonden overeen met de schattingen in andere Noord-Europese landen met verplichte nationale gezondheidsdatabanken. In Denemarken, Noorwegen en Zweden varieerden de incidentie- en prevalentieschattingen respectievelijk van 2,47 tot 3,54 per 100.000 persoonsjaren en 8,0 tot 8,7 per 100.000 personen. Ten slotte stelden we vergelijkbare prevalentieschattingen vast aan de hand van de capture-recapturemethode en een simulatiegebaseerde benadering met gegevens uit onafhankelijke bronnen, waaruit eens te meer blijkt dat de gebruikte gegevensbronnen een nauwkeurige vaststelling van de ziektegevallen mogelijk maken.

Dankzij de nationale BRP-databank konden wij vaststellen dat 72,0 d% van alle Nederlandse ALS-patiënten geïdentificeerd waren door het Nederlandse ALS-register. Dit bereik is vergelijkbaar met of hoger dan andere grote populatiegebaseerde registers. De hogere gemiddelde leeftijd van de patiënten en het grotere aandeel vrouwelijke patiënten in de BRP-databank duiden op een mogelijke ondervertegenwoordiging van oudere vrouwelijke patiënten in het Nederlandse populatiegebaseerde ALS-register. Ook bij de vergelijking van de onderzoeksdeelnemers met de in aanmerking komende ALS-populatie werd deze onbedoelde selectie van jongere mannelijke patiënten met een gemiddelde langere levensduur waargenomen. Het is belangrijk om deze onbedoelde selectie van patiënten vast te stellen, omdat het kan leiden tot vertekende effectgroottes in bevolkingsonderzoeken naar etiologische of genetische risicofactoren. Om onbedoelde selectie in bevolkingsonderzoeken op te lossen, moet men in verdere onderzoeken de redenen nagaan voor de niet-deelname aan observationele onderzoeken, zodat deze tot nu toe onbekende patiëntfactoren geïdentificeerd kunnen worden.

Tussen 1998 en 2017 hebben wij een nationale toename van 53,2 % kunnen vaststellen in het ALS-sterftecijfer bij zowel mannen als vrouwen. Deze grote toename gedurende de laatste 2 decennia benadrukt de impact die de zorg voor ALS-patiënten in de toekomst zal hebben op de gezondheidszorg. Er was sprake van geografische variatie in het ALS-risico, wat verband zou kunnen houden met lokale genetische vermenging of complexe omgevingsrisicofactoren. Door het ruimtelijke risico te linken aan mogelijke ALS-risicofactoren, kan men etiologisch onderzoek naar ALS bevorderen.

Volledige tekst

 

Vertaling: Emilie Poissonnier

Bron: Neurology

Share