Klinische kenmerken van TBK1-dragers vergeleken met C9orf72, GRN en non-mutatiedragers in een Belgisch cohort

05-06-2018

Sara Van Mossevelde, Julie van der Zee, Ilse Gijselinck, Sebastiaan Engelborghs, ANNE SIEBEN, Tim Van Langenhove UGent, Jan De Bleecker UGent, Jonathan Baets, Mathieu Vandenbulcke, Koen Van Laere, et al.

Samenvatting

In een cohort patiënten met frontotemporale degeneratie (n = 481) of amyotrofische laterale sclerose (n = 147) identificeerden we tien indexpatiënten die drager waren van een TBK1-functieverliesmutatie, waardoor de TBK1-expressie daalde met 50%. Hier beschrijven we de klinische en pathologische kenmerken van de tien indexpatiënten en zes van hun verwanten die drager zijn van een TBK1-mutatie. Zes TBK1-dragers werden gediagnosticeerd met frontotemporale degeneratie, zeven met amyotrofische laterale sclerose, één met beide klinische fenotypes en twee met een ongespecificeerde vorm van degeneratie. De gemiddelde leeftijd van de zestien TBK1-dragers bij aanvang was 62,1 +/- 8,9 jaar (reikwijdte 41-73) met een gemiddelde ziekteduur van 4,7 +/- 4,5 jaar (reikwijdte 1-13). De ziekteduur bij TBK1-dragers met amyotrofische laterale sclerose was korter dan bij die met frontotemporale degeneratie. Zes van de zeven TBK1-dragers werden gediagnosticeerd met de gedragsvariant van frontotemporale degeneratie, die zich voornamelijk voordeed als disinhibitie. Geheugenverlies was een belangrijk geassocieerd symptoom in de initiële fase van de ziekte bij op één na alle dragers met frontotemporale degeneratie. Drie van de patiënten met amyotrofische laterale sclerose vertoonden uitgesproken bovenstemotorneuronensymptomen. Globaal gezien bracht neurobeeldvorming wijd verspreide atrofie aan het licht, zowel symmetrisch als asymmetrisch. De tomografie die werd berekend met behulp van hersenperfusie-enkelvoudigefoto-emissie of fluorodeoxyglucosepositronemissie vertoonde asymmetrische en voornamelijk frontotemporale betrokkenheid. De neuropathologie bij twee patiënten vertoonde TDP-43-type-B-pathologie. We vergeleken ook de genotype-fenotypegegevens van TBK1-dragers met frontotemporale degeneratie (n = 7) met die van frontotemporaledegeneratiepatiënten met een C9orf72-herhalingsexpansie (n = 65) of een GRN-mutatie (n = 52) en met frontotemporaledegeneratiepatiënten (n = 259) die negatief scoorden voor mutaties in momenteel gekende causale genen. TBK1-dragers met frontotemporale degeneratie hadden een latere aanvangsleeftijd (63,3 jaar) dan C9orf72-dragers (54,3 jaar) (P = 0,019). In duidelijk contrast met TBK1-dragers werden GRN-dragers vaker gediagnosticeerd met de taalvariant dan met de gedragsvariant, en ze vertoonden in het geval van de diagnose met de gedragsvariant vaker dan TBK1-dragers apathie als predominant kenmerk (P = 0.004). Bovendien vertoonden TBK1-dragers vaker extrapiramidale symptomen dan C9orf72-dragers (P = 0,038). We kunnen besluiten dat onze studie klinische verschillen identificeerde tussen TBK1-, C9orf72- en GRN-dragers. Dat stelt ons in staat richtlijnen te formuleren voor genetische diagnose. Na een negatief resultaat voor C9orf72, zouden patiënten met frontotemporale degeneratie en amyotrofische laterale sclerose eerst moeten worden getest op mutaties in TBK1. Vooral bij patiënten met frontotemporale degeneratie met vroegtijdige geheugenproblemen, een relatief late aanvangsleeftijd of extrapiramidale symptomen moet een screening op TBK1 in overweging worden genomen.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Universiteit Gent

Share