Bestudering van het lipide metabolisme in neuronen opent therapeutische mogelijkheden voor neurodegeneratieve ziekten

Boston, MA – Volgens nieuw onderzoek onder leiding van het gemeenschappelijk laboratorium van Robert Farese, Jr. en Tobias Walther aan de Harvard T.H. Chan School of Public Health en het Howard Hughes Medical Institute, leidt verstoring van de productie van een klasse lipiden, bekend als sphingolipiden, in neuronen tot verbeterde symptomen van neurodegeneratie en verhoogde overlevingstijd in een muismodel.

De bevindingen, die online op 13 april 2020 werden gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), kunnen helpen in het ontwikkelen van therapieën voor verschillende neurodegeneratieve ziekten.

Walther, professor in moleculair metabolisme en uitvoerend directeur van het Harvard Chan Advanced Multi-omics Platform zegt: “Dit werk begon in gist, en door gelukkig toeval ontdekten we dat mutaties die gerelateerd zijn met neurodegeneratie bij mensen leiden tot afwijkingen in het lipide metabolisme van cellen. De meeste onderzoekers bestuderen de lipiden niet, maar wij waren zeer enthousiast en verbaasd”.

In de studie identificeerde het Farese & Walther Laboratory een verband tussen sphingolipide metabolisme en een mutatie die vesikel verplaatsing verstoort, het proces waardoor moleculen worden getransporteerd naar verschillende delen van de cel. Defecten in het verplaatsingsproces zijn erom bekend een rol te spelen in neurodegeneratieve ziekten, maar het exact mechanisme van hun effect is nog niet begrepen.

Voordien spitste het Farese & Walther Laboratorium haar onderzoek toe op het Golgi-geassocieerde retrograde proteïne (GARP) complex. Voorafgaande studies in gist en vliegen toonde aan dat mutaties in GARP proteïnen aanleiding geven tot afwijkingen in sphingolipiden, de groei van cellen belemmert, en dat deze effecten kunnen worden omgekeerd door het sphingolipide metabolisme te remmen. Vele neurologische ziekten worden veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn in lipide metabolisme, en veranderingen in lipide metabolisme zijn gerapporteerd in amyotrofische laterale sclerose (ALS), ziekte van Parkinson, en ziekte van Alzheimer. Met dit in gedachte onderzocht het Farese & Walther Laboratorium of het inspelen op het sphingolipide metabolisme de cel dysfunctie beïnvloedt zoals het betrekking heeft op neurodegeneratieve ziekten.

Het wetenschapsteam, met daaronder de Harvard Chan onderzoekers Constance Petit en Jane Lee, gebruikte een model dat gekend is als de wobbler muis, die een mutatie heeft in een specifiek GARP proteïne genaamd VSP54. Die mutatie veroorzaakt een motor neuron ziekte gelijkaardig aan ALS. Ze vonden dat sphingolipide moleculen die toxisch zijn voor cellen zich opstapelen in de ruggengraat van wobbler muizen, en ook in embryonale fibroblasten, een celtype dat gekweekt wordt afkomstig van deze muizen. Verder toonden ze aan dat bepaalde moleculen die betrokken zijn in sphingolipide metabolisme misplaatst zijn in neuronen van wobbler muizen.

Het team vond vervolgens dat behandeling van muizen met de sphingolipide synthese remmer myriocin, die reeds wordt gebruikt als antischimmel- en immuniteitonderdrukkende drug, de ophoping van sphingolipiden kan voorkomen, hun toxische effecten kan reduceren, de welzijnscore in de muizen kan verhogen, en tot slot de levensverwachting van deze dieren verlengd.

De resultaten tonen aan dat aangetast sphingolipide metabolisme in GARP mutaties mogelijke oorzaak zijn van neurodegeneratie en dat het corrigeren van defecten in sphingolipide metabolisme neuronale functie herstelt. Sphingolipide metabolisme kan daarom een belangrijk doelwit zijn voor therapeutische ontwikkeling voor neurologische ziekten geassocieerd met mutaties in membraanverkeer.

“We zijn voorzichtig optimistisch” zegt Farese. “Misschien vormt het ingrijpen in de afwijkingen van lipiden een nieuwe therapeutische invalshoek voor bepaalde neurodegeneratieve ziekten.”

Vertaling : ALS Liga: Dirk

Bron : Harvard T.H. Chan School of Public Health