Mexiletine kan de ‘prikkelbaarheid’ van het motorneuron verminderen om krampen te verlichten, suggereert een kleine proef

26-01-2021

Mexiletine, een hartmedicijn dat off-label wordt gebruikt om spierkrampen als gevolg van amyotrofische laterale sclerose (ALS) te behandelen, bleek goed te worden verdragen en de 'hyperprikkelbaarheid' van motorneuronen te stabiliseren bij een kleine groep ALS-patiënten in een pilootproef Fase II.

Gegevens uit de studie (NCT02781454) toonden ook aan dat de medicatie, gegeven in de loop van vier weken, de intensiteit van spierkrampen verminderde, maar niet de frequentie ervan. Door de kleine omvang en de beperkte behandeltijd zijn de bevindingen echter voorlopig.

Hun studie, "Effecten van mexiletine op hyperprikkelbaarheid bij sporadische amoytrofische laterale sclerose: voorlopige bevindingen van een kleine fase II gerandomiseerde gecontroleerde studie’’, gepubliceerd in het tijdschrift Muscle & Nerve

Oorspronkelijk ontwikkeld om aandoeningen te behandelen die het hart onregelmatig laten kloppen (hartritmestoornissen), kan mexiletine off-label worden gebruikt om spierkrampen bij ALS-patiënten te behandelen. Het werkt door de activiteit van natriumkanalen in zenuwcellen te blokkeren, waardoor de overdracht van de elektrische impulsen die deze cellen gebruiken om met elkaar en met spiervezels te communiceren, wordt vertraagd.

Er wordt aangenomen dat spierkrampen bij ALS-patiënten worden veroorzaakt door de overactivering van zieke motorneuronen - de zenuwcellen die communiceren met spiervezels en verantwoordelijk zijn voor het beheersen van willekeurige bewegingen.

Door natriumkanalen te blokkeren, wordt verwacht dat mexiletine de overmatige transmissie van elektrische signalen naar spiervezels verlaagt, een fenomeen dat bekend staat als hyperprikkelbaarheid van motorneuronen en spierkrampen verlicht.

Wetenschappers in de VS en Australië rapporteerden de bevindingen van een door een onderzoeksinstituut gesponsord Fase 2-onderzoek dat tot doel had de veiligheid en werkzaamheid van mexiletine te beoordelen bij het verlagen van de hyperprikkelbaarheid van motorneuronen en het behandelen van spierkrampen bij ALS-patiënten.

De onderzoekers noemen hun bevindingen voorlopig in plaats van definitief, deels omdat ze slechts 20 patiënten konden rekruteren in plaats van de 60 geplande.

Deze 20 volwassenen met sporadische ALS werden van februari 2017 tot september 2018 geïncludeerd op 10 klinische locaties, die allemaal behoren tot het Northeast ALS Consortium (NEALS).

Patiënten werden willekeurig toegewezen aan een van de twee dagelijkse doses orale mexiletine (300 of 600 mg), of aan een placebo, gedurende vier weken.

Het belangrijkste doel van de studie was veranderingen in de rustmotorische drempel (RMT), een maat voor de prikkelbaarheid van motorneuronen, vanaf het begin tot het einde van de behandelingsperiode van vier weken.

Onderzoekers analyseerden ook veranderingen in andere metingen van neuronale prikkelbaarheid, zoals de motor-evoked potential (MEP) amplitude.

Alle maatregelen werden genomen terwijl patiënten transcraniële magnetische stimulatie (TMS) ondergingen, een niet-invasieve vorm van hersenstimulatie die een magnetisch veld gebruikt om een elektrische stroom op te wekken die een specifiek gebied van de hersenen stimuleert.

Bijkomende studiedoelen waren onder meer veiligheid, evenals de effecten van de therapie op de intensiteit en frequentie van spierkrampen en spiertrekkingen.

Gegevens toonden aan dat RMT stabiel bleef gedurende de vier weken van behandeling bij patiënten met een dosis mexiletine, waarbij de resultaten van elke groep in deze analyse werden samengevoegd. Bij patiënten die placebo kregen, nam de RMT in deze periode toe.

Deze bevindingen werden niet "verwacht gezien de bekende remmende effecten van de studiemedicatie op neuronale natriumkanalen", schreven de onderzoekers. Eerdere studies hadden ook gemeld dat behandeling met natriumkanaalblokkers de RMT verhoogde, waarvan wordt aangenomen dat het wijst op een lagere prikkelbaarheid van neuronen.

Ze suggereren dat "de stabilisatie van RMT met behandeling kan worden toegeschreven aan toeval, onvoorziene technische overwegingen of onbekende medicijnen die TMS beïnvloeden", of zelfs veroorzaakt kan worden door een neuromodulerend effect. Er zijn grotere en langere studies nodig om deze bevindingen te verduidelijken, merkten ze op.

Een dosisafhankelijke afname van de MEP-amplitude, een maat voor de prikkelbaarheid van de corticale motorneuronen, werd echter na vier weken gevonden bij patiënten die met mexiletine werden behandeld.

Onderzoeksgegevens toonden ook aan dat mexiletine de intensiteit van spierkrampen na vier weken behandeling verlaagde in vergelijking met placebo. Krampen waren niet minder in aantal bij met mexiletine behandelde patiënten, maar degenen met de hoogste dosis ervoeren 56% minder krampen na de periode van vier weken. Dit resultaat was echter niet statistisch significant.

Behandelingseffecten op episoden van spiertrekkingen werden niet beoordeeld vanwege het gebrek aan variabiliteit onder de geïncludeerde patiënten.

Beide doses mexiletine bleken veilig te zijn en werden goed verdragen, zonder significante verschillen tussen de drie groepen wat betreft bijwerkingen. Eén patiënt slaagde er niet in de laatste week van het onderzoek af te ronden vanwege problemen met het slikken van een capsule.

"Hoewel het effect dat werd waargenomen op RMT ... het tegenovergestelde was van verwacht ... leveren andere neurofysiologische parameters bewijs voor een vermindering van de prikkelbaarheid door mexiletine van corticale motorneuronen", concludeerden de onderzoekers.

"Gezien deze bevindingen die de betrokkenheid van het doelwit aantonen, kan een langere en grotere studie met mexiletine gerechtvaardigd zijn om de effecten op de ziekteprogressie nauwkeuriger te bepalen", voegden ze eraan toe.

 

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: ALS News Today

Share