Mogelijk doelwiteiwit voor antilichaamtherapie geïdentificeerd in vroege studie

03-03-2020

(Ingekorte versie)

RNA

Antilichamen die zich richten op eiwitten die in de hersenen verkeerd zijn opgevouwen en veroorzaakt zijn door mutaties in C9ORF72, een oorzaak van ALS, verlichten de symptomen en zorgen voor een verlengde overleving bij de muis als proefdier, heeft een nieuwe studie aangetoond. De onderzoekers suggereren dat zulke antistoffen kunnen gebruikt worden om mensen met ALS te behandelen.

Het onderzoek, “Antibody Therapy Targeting RAN Proteins Rescues C9 ALS/FTD Phenotypes in C9ORF72 Mouse Model,” werd gepubliceerd in Neuron.

Mutaties in het C9ORF72 gen vertegenwoordigen rond 7% van alle sporadische ALS gevallen en tot 40% van de familiale gevallen, waardoor ze de meest algemeen gekende genetische oorzaak van ALS is. Dit gen is ook betrokken bij frontotemporal dementia (FTD); sommige mensen met C9ORF72 mutaties ontwikkelen ALS, sommigen FTD, en anderen hebben de symptomen van beide aandoeningen.

Hoe mutaties in C9ORF72 ALS of FTD kunnen veroorzaken is niet helemaal duidelijk; waarschijnlijk zijn er meerdere gelijktijdige werkingsmechanismen. Wat wel geweten is, is het feit dat deze mutaties de herhaling veroorzaken van zes DNA-elementen in het eindgedeelte van C9ORF72, en worden geassocieerd met de opbouw van bepaalde repetitieve eiwitten in de hersenen, repeat associated non-ATG (RAN) proteins genoemd.

Deze eiwitten die onverwacht geproduceerd worden zonder de normale signalen voor eiwitproductie hopen zich op in de hersenen van de getroffen personen zegt Laura Ranum, PhD, professor aan de Universiteit van Florida en mede – auteur van de studie, in een persbericht.

Zes RAN proteïnen zijn ervoor gekend dat ze zich opstapelen in de hersenen van ALS patiënten, elk gemaakt van repetitieve sequenties van aminozuren. (organische verbindingen die de bouwstenen van eiwitten zijn). De onderzoekers gebruikten B-cellen van gezonde, oudere donoren om menselijke antilichamen te creëren tegen twee van deze RAN proteïnen : poly (Gly-Ala), of GA, en poly (Gly -Pro), of GP.
Na bevestiging van het feit dat deze antilichamen zoals verwacht werden gebonden aan hun doelwiteiwitten, testte het team ze in verschillende modellen gebruik makend van cellen in petrischalen. Deze antilichamen reduceerden grotendeels de accumulatie van RAN proteïnen in de cellen en beperkten de toxiciteit voor de cellen.

De onderzoekers deden dan de test met muriene versies van de antilichamen in vrouwelijke C9-BAC muizen, een muismodel van ALS/FTD met gemuteerde C9ORF72. Deze antistoffen waren in staat om door de bloed-hersen barrière te breken en zich te binden aan de doelwitproteïnen in de hersenen.

De antilichamen verminderden ook de samenklontering van RAN proteïnen in de muizen. Bijvoorbeeld, 10 weken van één injectie per week van een GA-gerichte antistof reduceerden GA aggregaten in een gebied van de hersenen, retrosplenial cortex genoemd, tot ongeveer 52% van de hoeveelheid gevonden in onbehandelde muizen. Na 37 weken daalden de GA aggregaten tot 45% van de hoeveelheid gevonden in onbehandelde muizen.

 

Vertaling: Marc Slootmaekers

Bron: ALS News Today

Share