Nieuwe gentherapiebehandelingsroutes voor motorneuronenziekte ontdekt in nieuwe studie

Onderzoekers die zich toeleggen op de genetische oorzaken en het veranderde functioneren van zenuwcellen bij de motorneuronenziekte (MND) hebben een nieuw mechanisme ontdekt dat zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingsbenaderingen voor één van de meest gangbare vormen van de ziekte.

Het team, dat werkt aan het Instituut voor Translationele Neurowetenschappen in Sheffield (Sheffield Institute for Translational Neuroscience (SITraN)), onderzocht een mutatie in een welbepaald gen, dat ervoor zorgt dat bepaalde secties van het DNA zich op onverklaarbare wijze repliceren in cellen. Ze vonden een manier om te voorkomen dat RNA, dat deze gerepliceerde sequenties draagt, de celkern verlaat en celdood veroorzaakt in het omringende cytoplasma.

Patiënten met MND lijden aan progressieve verlamming doordat de zenuwen die de spieren sturen degenereren. Hoewel er verschillende types van MND bestaan, is deze mutatie, in een gen dat C9ORF72 wordt genoemd, verantwoordelijk voor het meest gangbare type van MND: amyotrofische laterale sclerose (ALS), een vorm die 40 tot 50 procent uitmaakt van de overgeërfde gevallen en 10 procent van alle MND-gevallen. De mutaties of omgevingsfactoren die aan de basis liggen van de grote meerderheid van MND-gevallen blijven vooralsnog onbekend.

DNA wordt geproduceerd in de celkern en bevat de instructies die de cellen gebruiken om hun functies te vervullen. Boodschap- of messenger-RNA, mRNA genoemd, transcribeert deze informatie en voert ze uit de cel naar ‘eiwitfabrieken’ in het cytoplasme dat de kern omgeeft.

Het gebeurt vaak dat sommige secties van herhaalde DNA-strengen zich repliceren om redenen die vooralsnog onduidelijk blijven. Deze herhalingen zijn 'niet-coderende' secties die niet verantwoordelijk zijn voor de opbouw van eiwitten en die worden bewerkt alvorens ze de kern verlaten om te dienen als mallen voor de productie van eiwitten.

In dit specifieke geval van motorneuronenziekte bevat het RNA echter niet alleen de onnodige gerepliceerde sequenties, maar is het ook in staat ze uit de kern te halen en ze in het cytoplasma van de cel te brengen. Eenmaal in het cytoplasma wordt het RNA gebruikt om herhaalde eiwitten te vormen die samenklonteren en de cel beletten normaal te functioneren, waardoor de cel afsterft.

In een studie in een vroeg stadium die werd gepubliceerd in Nature Communications konden de onderzoekers vastleggen waarom de herhaalde RNA-sequenties in staat zijn de celkern te verlaten en celdood veroorzaken.

Het team identificeerde een specifiek eiwit, SRSF1, dat zich verbindt met de pathologische herhaalde RNA-moleculen en ze uit de celkern transporteert. Het ontwijkt als het ware de bewakende machinerie van de kern en ontsnapt via de achterdeur.

In samenwerking met onderzoekers van de MRC Mitochondriale Biologie-eenheid van de Universiteit van Cambridge heeft het team aangetoond dat het mogelijk is de hoeveelheid schadelijk RNA dat ontsnapt naar het cytoplasma van de cel te reduceren door het SRSF1-eiwit als doelwit te kiezen.

"Dit is een geheel nieuwe benadering voor het aanpakken van de meest gangbare vorm van motorneuronenziekte. Tot nog toe heeft nog niemand geprobeerd te beletten dat deze herhaalde RNA-sequenties de celkern verlaten en dit opent nieuwe onderzoekswegen voor gentherapie", legt dr. Guillaume Hautbergue van de Universiteit van Sheffield uit. Hij is de man die de basis legde van de studie en het onderzoek leidde samen met dr. Alexander Whitworth van de Universiteit van Cambridge en de directeur van SITraN, professor Pamela Shaw.

Het team heeft manieren onderzocht om de niveaus van SRSF1 in de cel te reduceren of de samenstelling ervan dusdanig te wijzigen dat het niet meer in staat is te interageren met de exportmachinerie van de cel, waardoor het aantal schadelijke RNA-molecules dat ontsnapt naar het cytoplasma van de cel wordt gereduceerd. In plaats daarvan stapelt het RNA zich op in de cel, maar wordt er uiteindelijk afgebroken, aangezien geen nadelige effecten werden geobserveerd in de zenuwcellen.

Deze methodes werden met succes getest in het laboratorium in herprogrammeerde zenuwcellen uit de huid van patiënten en in een fruitvliegmodel van de ziekte. Nieuwe invivotests bij muizen, het model dat het nauwst aansluit bij de menselijke ziekte, staan gepland voor later dit jaar.

"Herhaalde RNA-transcripten zijn ook aanwezig in andere neurodegeneratieve ziektes, waaronder de ziekte van Huntington, Myotonische Dystrofie, Spinocerebrale Ataxie en het Fragiele X-geassocieerd Tremor/Ataxie-syndroom", voegt dr. Hautbergue hieraan toe. "Hoewel ons onderzoek zich nog in een pril stadium bevindt, zou onze benadering ook voor deze ziektes nieuwe mogelijkheden kunnen openen voor gentherapieën, eenmaal we hebben onderzocht hoe de RNA-molecules die de gerepliceerde sequenties dragen die specifiek zijn voor de ziekte de celkern verlaten en zich in het omgevende cytoplasma nestelen."

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The University of Sheffield