Progranuline reduceert onoplosbare TDP-43-niveaus, vertraagt axonale degeneratie en verlengt de overlevingsduur bij muterende TDP-43-muizen

25-10-2018

Sander Beel, Sarah Herdewyn, Raheem Fazal, Mathias De Decker, Matthieu Moisse, Wim Robberecht, Ludo Van Den Bosch en Philip Van Damme

Samenvatting

Achtergrond: de TAR-DNA-bindende proteïne 43 (TDP-43) is een cruciaal ziekte-eiwit bij de meeste patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) en zowat 50% van de patiënten met frontotemporale degeneratie (FTD). De TDP-43-pathologie blijft niet beperkt tot patiënten met missense mutaties in TARDBP, het gen dat TDP-43 encodeert, maar doet zich ook voor bij ALS/FTD-patiënten zonder een gekende genetische oorzaak of bij patiënten met diverse andere ALS/FTD-genmutaties. Mutaties in progranuline (GRN), die resulteren in een reductie van ~ 50% van de progranulineproteïne- (PGRN) niveaus, veroorzaken FTD met een TDP-43-pathologie. Op welke manier het verlies van PGRN leidt tot een TDP-43-pathologie en of PGRN-expressie al dan niet beschermt tegen TDP-43-geïnduceerde neurodegeneratie blijft vooralsnog onduidelijk.

Methodes: We bestudeerden het effect van PGRN op het neurodegeneratieve fenotype bij TDP-43- (A315T) muizen.

Resultaten: PGRN reduceerde de niveaus van onoplosbaar TDP-43 en de histologie van het ruggenmerg vertoonde een beschermend effect van PGRN op het verlies van grote axonenvezels in de laterale hoorn, de zwaarst aangetaste vezelverzameling in dit muizenmodel.
Overexpressie van PGRN vertraagde de ziektevoortgang aanzienlijk, waardoor de gemiddelde overlevingsduur met ongeveer 130 dagen werd verlengd. Een transcriptome analyse wees niet op één enkel traject dat werd beïnvloed door PGRN, maar eerder op een pleiotropisch effect op diverse trajecten.

Conclusie: Onze bevindingen onthulden een belangrijke rol van PGRN bij het milderen van muterende-TDP-43-geïnduceerde neurodegeneratie.

Kernwoorden: Frontotemporale degeneratie, Amyotrofische laterale sclerose, TDP-43, Progranuline

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Molecular Neurodegeneration


Progranulin reduces insoluble TDP-43 levels

Share