Veiligheid en efficiëntie van rasagiline als een aanvullende therapie bij riluzole bij patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose: een gerandomiseerd, dubbelblind, parallel en placebogecontroleerd Fase II-proefonderzoek

17-08-2018

Samenvatting

Achtergrond
Rasagiline, een monoamine-oxidase B-remmer met neuroprotectief potentieel bij de ziekte van Parkinson, heeft een ziektemodificerend effect vertoond bij het SOD1-Gly93Ala low-expressing muismodel van amyotrofische laterale sclerose, zowel alleen als in combinatie met riluzole. Onze doelstelling was te testen of 1mg rasagiline per dag de overleving van een patiënt met amyotrofische laterale sclerose die al riluzole neemt, kan verlengen of niet.

Methoden
Patiënten met mogelijke, waarschijnlijke of bevestigde amyotrofische laterale sclerose werden vanuit 15 centra van het Duitse netwerk voor motorneuronziekte (MND-NET) (universiteitsziekenhuizen en klinieken) ingeschreven in ons gerandomiseerd, placebogecontroleerd, parallel, dubbelblind Fase-II proefonderzoek. Patiënten die in aanmerking kwamen, moesten minstens 18 jaar zijn, een progressieve verzwakking vertoond hebben die binnen de 36 maanden voor het onderzoek begon, een ziekteduur hebben van meer dan zes maanden en minder dan 3 jaar, en een trage vitale capaciteit hebben in zit van minstens 50%. Na een onderzoeksperiode van vier weken, werden de patiënten die in aanmerking kwamen willekeurig ingedeeld (1:1) om ofwel rasagiline (1mg per dag) ofwel een placebo te krijgen bovenop de riluzole (100mg per dag) en dit na stratificatie gebaseerd op de herkomst van de ziekte (verlengde merg of ruggenmerg) en het onderzoekscentrum. De toewijzing van de behandelingen werd verborgen gehouden voor de patiënten en voor al het personeel dat de parameters van het resultaat zal beoordelen. De patiënten werden opgevolgd na 2, 6, 12 en 18 maanden na de willekeurige verdeling. Het primaire eindpunt was de overlevingstijd, die gedefinieerd werd als de tijd tot aan het overlijden of tot aan de datum waarop de studie beëindigd werd (i.e. het laatste bezoek van de laatste patiënt plus 14 dagen). Analyses van het primaire testresultaat en van de veiligheidsmaatregelen werden uitgevoerd bij alle patiënten die minstens één dosis van de proefbehandeling hebben gekregen (intention-to-treat analyse). Het proefonderzoek werd geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, onder het nummer NCT01879241.

Bevindingen
Tussen 2 juli 2013 en 11 november 2014 werden 273 patiënten gescreend op geschiktheid, en werden 252 patiënten willekeurig ingedeeld om ofwel rasagiline (n=127) ofwel de placebo (n=125) te nemen. 126 patiënten die rasagiline namen en 125 patiënten die de placebo namen, werden meegerekend in de intention-to-treat analyse. Het primaire testresultaat was de overlevingskans op het einde van het onderzoek, die 0·43 (95% CI 0·25–0·59) bedroeg in de groep die rasagiline nam (n=126) en 0·53 (0·43–0·62) in de groep die de placebo nam (n=125). De geschatte grootte van het effect (hazard ratio) was 0·91 (eenzijdige 97·5% CI – ∞ - 1·34; p=0·31). Rasagiline werd goed getolereerd, en de meest schadelijke voorvallen waren vanwege de voortgang van de amyotrofische laterale sclerose en niet vanwege de behandeling. De meest frequente van deze voorvallen waren dysfagie (32, of 25%, die rasagiline namen vs. 24, of 19%, die de placebo namen) en longfalen (25, of 20%, vs. 31, of 25%). De frequentie van de negatieve voorvallen was vergelijkbaar bij beide groepen.

Interpretatie
Rasagiline was veilig bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose. Er was geen verschil tussen de twee groepen in het primaire testresultaat betreffende de overlevingskans, hoewel de post-hoc analyse suggereert dat rasagiline de voortgang van de ziekte zou kunnen wijzigen bij patiënten met een initiële helling op de ALS Functionele Rating Schaal (Gereviseerd) die groter is dan 0·5 punten per maand aan de start. Dit zou bevestigd moeten worden in een ander proefonderzoek.

Financiering
Teva Pharmaceutical Industries

 

Vertaling: Katia Ombelets

Bron: The Lancet Neurology

Share