Slecht functioneren van proteoomhomeostase: Een algemeen principe in ALS pathogenese

Hoogtepunten

● Het proteoom van de motorneuronen is bijzonder kwetsbaar voor proteoomstress, zelfs in vergelijking met andere neuronen.
● De proteoomhomeostase (de huishouding van alle eiwitten in een cel, nvdr) wordt geregeld door factoren die de productie, het transport en de afbraak van eiwitten beïnvloeden.
● Genetisch bewijs suggereert dat slecht functioneren van het proteoom een fundamenteel proces is dat aan de basis ligt van cellulaire disfunctie en celdood in ALS.
● Veel eiwitten blijken onoplosbaar te zijn en een deel van de inclusies in motorneuronen.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is de meest voorkomende motorische neuronziekte, maar heeft momenteel geen effectieve behandeling. Toenemend bewijs suggereert dat proteoomhomeostase aan de basis ligt van ALS pathogenese. De eiwitproductie, -transport en -afbraak vormen de processen die samen het proteoom regelen. We presenteren een hypothese die voorstelt dat alle genetische mutaties die geassocieerd worden met ALS (ook in mRNA-bindende eiwitten) een wijdverspreid onevenwicht veroorzaken in een reeds metastabiel proteoom. De impact van een dergelijke disfunctie wordt gevoeld over het hele proteoom en blijft niet beperkt tot een kleine subset van eiwitten. Onevenwicht van het proteoom kan leiden tot functionele defecten, zoals veranderingen in stimuleerbaarheid en uiteindelijk celdood. Hoewel dit idee een algemeen principe is voor alle types ALS, denken we dat er een onderverdeling zal verschijnen die de werkzaamheid van therapeutica op basis van het proteostasenetwerk kan bepalen.

Vertaling: Annelore Knoors

Bron: Trends in Neurosciences - Cell Press