Het stadium van verlengde levensduur bij ALS

19-07-2018

Benjamin Rix Brooks

Na bijna een kwarteeuw hebben Ton Fang en collega's scherp inzicht geboden in het mysterie dat de precieze timing omhult van het voordeel van riluzol bij de behandeling van patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Seibold en collega's hadden eerder al een groter behandelingseffect van riluzol geïdentificeerd bij ALS-patiënten met een lagere vitale capaciteit, na een exploratie van de databank 'Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials' ('Bijeengevoegde, vrij toegankelijke bronbestanden van klinische tests voor ALS', PRO-ACT). Ze deden dit aan de hand van een methode van op een model gebaseerde 'random forests' (willekeurige 'classificatiewouden'). Met behulp van Kings klinisch ALS-stadiumsysteem kwamen Fang en collega's in hun nieuwe analyse tot de vaststelling dat één van de zes patiënten in het oorspronkelijke klinische onderzoek van riluzol met oplopende doses stadium 4-ALS had bij de rekrutering.

Zowat de helft van de patiënten die we voor het eerst ontvangen in onze multidisciplinaire ALS-klinieken heeft stadium 4-ALS. In een op ziekenhuizen gebaseerde observationele studie rapporteerden we dat de overlevingsduur beduidend werd verlengd bij patiënten die riluzol kregen (logrank p=0,019), van een gemiddelde van 14,6 maanden (mediaan 13,0, 95% CI 9,8–19,6) na de start van non-invasieve positievedrukventilatie (NIV) bij patiënten met ALS met een maximale inademingsdruk lager dan −60 cm H20 zonder riluzole (n=18), tot een gemiddelde van 22,3 maanden (mediaan 25,0, 95% CI 18,5–26,1) bij patiënten met ALS die riluzol kregen (n=47). Onze bevindingen identificeerden de mogelijke verlengde overlevingsduur bij patiënten met ALS die al NIV krijgen, maar met lage maximale inademingsdruk (<–60 cm H20), wanneer ze werden behandeld met riluzol, wat wijst op de complexiteit van verder onderzoek.

Eerst en vooral moeten we ons afvragen of de maximale inademingsdruk en de vitale capaciteit moeten worden opgevolgd, aangezien de veranderingen in de maximale inademingsdruk mogelijk niet in lijn zijn met de veranderingen qua vitale capaciteit. Ten tweede moeten we de vraag stellen of de effecten van een behandeling met riluzol en NIV synergistisch zijn gedurende het respiratoire stadium van ALS. Momenteel behandelen we patiënten met riluzol nog voor ze respiratoir gecompromitteerd zijn, en weten we niet of het effect van riluzol wordt verhoogd door stadiumspecifiek gebruik. In overeenstemming met wat werd gerapporteerd door Fang en collega's, hebben Vittacca en collega's een potentieel verhoogd voordeel geïdentificeerd van de vroege toepassing van NIV bij patiënten met ALS.

Moeten we nauwkeuriger de link vastleggen tussen de farmacokinetiek van riluzol en het pas geïdentificeerde stadium van respiratoire moeilijkheden waarbij een riluzolbehandeling het meest effectief is bij het verlengen van het leven? Misschien kunnen we ook specifiek kijken naar responsen van ademhalingsbehandelingen op de toediening van riluzol, om het actiemechanisme van riluzol te achterhalen in dit stadium van ALS. Het effect van riluzol op respiratoire disfunctie bij beschadiging van het ruggenmerg is bijvoorbeeld een uitgangspunt waaruit we heel wat kunnen leren.
Wij hebben geen concurrerende belangen.

Het stadium van verlengde overlevingsduur bij ALS – Antwoord van de auteur

Benjamin Rix Brooks en collega's plaatsen twee studies in de schijnwerpers die suggereren dat een riluzolbehandeling het meest effectief is bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) met een falende ademhalingsfunctie. Er werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een gereduceerde vitale capaciteit, of bij patiënten die non-invasieve positievedrukventilatie kregen en met een gereduceerde maximale inademingsdruk. Dit is consistent met onze observatie dat riluzol mensen met stadium 4-ALS ten goede komt. We staan pal achter hun voorstel om de verhouding tussen neuromusculair ademhalingsfalen en een behandeling met riluzol verder te exploreren.

Ons eerder werk heeft aangetoond dat voedingsfalen (gedefinieerd als slikproblemen), dat resulteert in 5 tot 10% premorbide gewichtsverlies, vaak gepaard gaat met klinisch significant ademhalingsfalen. Het zou dan ook belangrijk zijn om te bepalen of het voordelige metabolische effect gewichtsverlies, ademhalingsfunctie of beide als doelwit heeft, gezien de samenvallende timing ervan. De bevindingen van het MIROCALS-onderzoek (NCT03039673) over het effect van riluzol op de ademhalingsfunctie, het gewicht, bloedbiomerkers en biomerkers van het cerebrospinale vocht zal in dit opzicht belangrijk zijn.

Ammar Al-Chalabi rapporteert adviezen van Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chronos Therapeutics, Orion Pharma, en Cytokinetics. AA-C was de hoofdonderzoeker voor Orion Pharma (NCT02487407) en Cytokinetics (NCT02496767). PNL rapporteert giften en persoonlijke bezoldigingen van Rhône Poulenc-Sanofi. Geen van de andere auteurs heeft concurrerende belangen.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Lancet Neurology

Share