Stamcellen van ALS patiënten bieden nieuwe blik op mogelijke therapie

15-03-2021

Een team van onderzoekers onder leiding van Philip Van Damme en Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek) gebruikte stamcellen afkomstig van ALS-patiënten om de rol van TDP-43-mutaties in het ziekteproces te bestuderen. De onderzoekers slaagden er ook in om de ziekteverschijnselen in de cellen om te keren, wat perspectieven biedt voor nieuwe mogelijke behandelingspistes.

StamcellenAmyotrofische laterale sclerose (ALS) is een vooralsnog ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoening, waarbij motorneuronen die de spieren in ons lichaam aansturen geleidelijk aan afsterven. Mensen met ALS geraken gaandeweg steeds meer verzwakt, en uiteindelijk raken ze verlamd en overlijden ze aan de ziekte.

Genetische wijzigingen in het gen voor een eiwit genaamd TDP-43 kunnen een zeldzame vorm van ALS veroorzaken, maar daarnaast worden bij zo goed als alle ALS-patiënten ophopingen van ditzelfde eiwit teruggevonden in de zenuwcellen. Dit eiwit speelt dus op de een of andere manier een belangrijke rol in het ziekteproces.

Patiëntcellen in het laboratorium
Professor Philip Van Damme (VIB-KU Leuven-UZ Leuven) combineert zijn job als neuroloog met labo-onderzoek naar de ziekte. In een nieuwe studie uitgevoerd in samenwerking met zijn collega professor Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven), onderzoeken Van Damme en zijn team hoe het TDP-43-eiwit zich gedraagt in motorneuronen afgeleid van stamcellen van drie ALS-patiënten met verschillende genetische wijzigingen in TDP-43.

Van Damme: “Om te begrijpen hoe de genetische fouten leiden tot ziekteverschijnselen namen we huidbiopten van ALS-patiënten en herprogrammeerden we deze huidcellen tot stamcellen, die we dan op hun beurt lieten ontwikkelen tot motorneuronen. Op deze manier kunnen we in het lab  modelleren wat er eigenlijk op cellulair niveau gebeurt bij de patiënt.”

De onderzoekers ontdekten dat de genetische wijzigingen het gedrag van het eiwit op verschillende manieren veranderen. “TDP-43 is verkeerd gelokaliseerd, het wordt anders verwerkt en het hoopt zich sneller op”, zegt Raheem Fazal, doctoraatsstudent in het team van Van Damme. “Bovendien worden de interacties met andere eiwitten beïnvloed, evenals het transport van mitochondrien in de cel—cellulaire organellen die belangrijk zijn voor de energieproductie in ons lichaam.”

Symptomen weer omkeren
“We zagen vroege tekens van het ziekteproces dat we zouden verwachten op basis van wat we zien gebeuren op cellulair niveau bij ALS-patiënten", zegt Van Damme. “Natuurlijk wilden we na gaan of we iets konden doen om deze problemen in de cellen ook aan te pakken.”

De onderzoekers gebruikten twee technieken: ze corrigeerden de foutjes in het TDP-43-gen met CRISPR/Cas9 (de technologie om gericht genetische wijzigingen aan te brengen die afgelopen jaar nog de Nobelprijs won) en ze behandelden de cellen met een HDAC6-remmer: een molecule dat eerder met succes is getest in het labo in modellen voor andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Charcot-Marie-Tooth.

“We ontdekten dat we in onze celmodellen niet alleen de problemen met het TDP-43 eiwit zelf maar ook die met het cellulair transport in de motorneuronen konden voorkomen door genetische correctie van de mutatie of door behandeling met de remmer,” zegt Van Damme.

“Onze gegevens tonen aan dat HDAC6-remmers de eerste problemen met TDP-43 kunnen voorkomen", zegt Ludo Van Den Bosch. “Het is vooralsnog geen evidentie om HDAC6-remmers tot in de hersenen van patiënten te krijgen, maar als we manieren kunnen ontwikkelen om dat te doen, denken we dat ze een veelbelovende behandelingspiste vormen voor ALS en andere TDP-43-gerelateerde ziekten.”

Publicatie
HDAC6 inhibition restores TDP‐43 pathology and axonal transport defects in human motor neurons with TARDBP mutations, Fazal et al. EMBO J 2021

Vragen
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Iedereen met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek kan terecht bij info@ALS.be en patienteninfo@vib.be.

 

Bron: Persbericht VIB-KU Leuven

Share