Subtiele verschillen in hersencellen zijn een mogelijk antwoord op de vraag waarom veel geneesmiddelen werken bij muizen maar niet bij mensen

29-08-2019

David Robertson, ICR/Science Photo Library/Science Source

Astrocyte cellsAstrocyte cellen - zoals hier in de hersenen van een muis - verschillen mogelijk op subtiele wijze van die in het menselijk brein.

Wetenschappers hebben bij muizen een waaier van geneesmiddelen gebruikt om hersenaandoeningen te behandelen waaronder muriene versies van de ziekte van Alzheimer, depressie en schizofrenie. Bij mensen falen dezelfde behandelingen echter meestal.

En nu beginnen onderzoekers te begrijpen waarom.

Een gedetailleerde vergelijking van de celtypes in hersenweefsel van muizen en mensen leidde tot de ontdekking van subtiele, maar belangrijke verschillen die de respons op veel geneesmiddelen zouden kunnen beïnvloeden, zo rapporteerde een team woensdag in het tijdschrift Nature.

"Als je een geneesmiddel wilt ontwikkelen dat als doelwit een specifieke receptor van een specifieke ziekte kiest, dan spelen deze verschillen een belangrijke rol", zegt Christof Koch, één van de auteurs van de studie en hoofdwetenschapper en voorzitter van het Allen Institute for Brain Science in Seattle.

Bij één cruciaal verschil zijn genen betrokken die ervoor zorgen dat een cel reageert op de chemische boodschapper serotonine, zegt Ed Lein, één van de auteurs van de studie en onderzoeker aan het instituut.

"Ze worden zowel bij muizen als bij mensen uitgedrukt, maar ze bevinden zich niet in dezelfde types cellen", zegt Lein. Bijgevolg "zou serotonine een heel andere functie hebben wanneer het wordt vrijgegeven in de cortex van de twee soorten."

Dat is potentieel cruciaal want antidepressiva zoals Prozac werken in op het serotoninesysteem van de hersenen. Deze geneesmiddelen uittesten op muizen kan dus misleidend zijn, aldus Lein.

De vergelijking was mogelijk dankzij een nieuwe technologie die wetenschappers in staat stelt snel uit te maken welke van de honderden types hersencellen aanwezig zijn in een bepaald stukje hersenweefsel.

De technologie doet dit door te detecteren welke genen aangeschakeld zijn in elke cel. Dat onthult een genetische handtekening die het type cel aangeeft.

"In één klap krijg je een min of meer uitgebreid overzicht van alle verschillende celtypes die het hersengebied vormen", zegt Lein.

Dit maakt het ook veel gemakkelijker om hersenweefsel van verschillende soorten te vergelijken, zegt hij.

"We hebben nu toegang tot dit verfijnde resolutieniveau in het menselijk brein en we kunnen nu door een vergelijking te maken vaststellen hoe goed een muizen- of apenmodel eigenlijk is", aldus Lein.

Volgens Koch zou de lijst van celtypes onderzoekers ook moeten helpen vast te stellen wat er misgaat bij een menselijke hersenaandoening.

"Veel neurologische ziektes en veel psychiatrische ziektes zijn te wijten aan specifieke stoornissen in bepaalde celtypes", zegt Koch.

De ziekte van Parkinson tast bijvoorbeeld hersencellen aan die een substantie aanmaken die dopamine wordt genoemd. En bij epilepsie zijn speciale cellen betrokken die de hersenactiviteit afzwakken.

Nu hebben onderzoekers de beschikking over een manier om er zeker van te zijn dat de celtypes bij een bepaalde ziekte op dezelfde manier werken bij mensen als bij een dierenmodel, aldus Koch.

"De technologie heeft eindelijk aan een behoefte voldaan die waarschijnlijk al dan meer dan 40 jaar niet gelenigd is", zegt Tomasz Nowakowski, assistent-professor Anatomie aan de Universiteit van Californië, San Francisco, die mee schreef aan een hoofdartikel dat de studie vergezelde.

Om hersencellen van muizen en mensen te vergelijken, analyseerden de onderzoekers eerst 16.000 menselijke cellen uit de middelste slaapwinding, een deel van de cortex, de buitenste laag van de hersenen. Daarna onderzochten ze cellen uit hetzelfde gebied van een muizenbrein.

"Enerzijds zijn ze opmerkelijk gelijkend", zegt Koch, waarbij hij opmerkt dat zowel muizen als mensen ongeveer 100 verschillende celtypes hebben in dit hersengebied.

Maar een nauwkeurige vergelijking van 75 van deze hersencellen onthulde kleine verschillen.

Nowakowsky is vooral geïntrigeerd door de bevinding dat de cellen die microglia worden genoemd een lichtjes verschillende signatuur hebben bij muizen en mensen.

"Dit zijn de immuuncellen van de hersenen", zegt hij. "En je kunt je al voorstellen dat studies van of inzichten in bijvoorbeeld neuro-immuunaandoeningen enorm kunnen worden beïnvloed door dit verschil."

Tot de neuro-immuunaandoeningen behoren multiple sclerose, systemische lupus en amyotrofische laterale sclerose. Maar er is steeds meer bewijsmateriaal dat microglia ook een belangrijke rol spelen bij de ziekte van Alzheimer.

En dat zou de reden kunnen zijn waarom experimentele geneesmiddelen tegen Alzheimer wel werkten bij muizen, maar niet bij mensen.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: NPR

Share