Tekortkomingen bij ALS-onderzoek: verbeteringsstrategieën

Ondanks hun beperkte efficiëntie en overlevingsvoordelen blijven riluzol en edaravone de enige twee geneesmiddelen die werden goedgekeurd door het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van VS ter behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS).

ALS is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die gepaard gaat met de goed gedocumenteerde inherente uitdagingen van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor zeldzame ziektes. In een recent overzicht van Nakul Katyal, MD, en Raghav Govindarajan, MD,1 identificeerden de auteurs 5 sleuteluitdagingen die collectief een hinderpaal vormen voor het ontwerpen van klinische onderzoeken voor ALS en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Deze uitdagingen zijn: de weinig begrepen genetische complexiteit van ALS, ontoereikende dierenmodellen in preklinische tests, een slecht ontwerp van klinische onderzoeken, een gebrek aan gevoelige biomerkers, en diagnostische vertragingen.

Genetische Modellen

Er werden mutaties die gekoppeld zijn aan 5 genen geïdentificeerd als zijnde geassocieerd met familiale ALS, die voorkomt bij 5 tot 10% van de patiënten, terwijl de overige gevallen worden gecategoriseerd als sporadische ALS. De uitdaging bestaat er echter in dat de kenmerken van familiale en sporadische ALS overlappen, wat vaak resulteert in een verkeerde classificatie van de ziekte, hetgeen op zijn beurt kan leiden tot fouten bij de stratificatie van patiënten en bij hun rekrutering voor klinische onderzoeken. Een beter begrip van het ALS-genotype, en het ontwerpen van klinische studies die zich toespitsen op een specifiek genetisch model, is een benadering die door de auteurs wordt gesuggereerd om de ontwikkeling van therapeutische agentia te verbeteren. Momenteel blijft het onduidelijk of er specifieke instrumenten bestaan of in ontwikkeling zijn om de identificatie en stratificatie van patiënten met ALS volgens hun genotype mogelijk te maken, en zo het ontwerp mogelijk te maken van klinische onderzoeken die zich toespitsen op het individuele genetische model. Verder is er gezien de zeldzaamheid van ALS en de relatief kleine patiëntenpopulatie met familiale ALS (5-10%) behoefte aan een aangepast klinisch ontwerp dat is gericht op het onderzoek van specifieke genetische modellen van ALS.

Preklinische modellen

Voor preklinische ALS-tests worden meestal muizen-, ratten- en hondenmodellen gebruikt. Hoewel bepaalde ziektekenmerken en genetische mutaties werden gedemonstreerd in deze modellen, bevestigen de auteurs dat het dierenmodel als dusdanig methodologisch te wensen overlaat. Een voorbeeld: in de superoxidedismutase-1-muizenmodellen werd de behandeling vaak gestart voor de aanvang van de symptomen, terwijl bij patiënten de behandeling begint na het intreden van de symptomen.2 De neuroprotectie die wordt verleend door de gevorderde behandeling in dierenmodellen resulteert mogelijk in een overschatting van het klinische effect. Verder werden de verschillen in geslachtspresentatie in het superoxidedismutase-1-muizenmodel, met vroegere symptoomaanvang en een vroegere dood bij mannetjes vergeleken met vrouwtjes, niet overweging genomen. Indien men de gegevens niet volgens geslacht stratificeert, kan dat leiden tot conclusies die mogelijk op onjuiste wijze geassocieerd zijn met een mogelijk effect van een geneesmiddel. Om potentieel foute en misleidende conclusies uit slecht ontworpen klinische onderzoeken te beperken, hebben de auteurs aanbevelingen samengevat van het onderzoek van het ALS Therapy Development Institute (Instituut voor Therapieontwikkeling voor ALS). Tot die aanbevelingen behoren: mannetjes- en vrouwtjesmuizen gescheiden houden, genopsporing (omdat niet alle ziekteveroorzakende genen worden doorgegeven aan volgende generaties), en randomisering en blindering om valse conclusies zoveel mogelijk uit te sluiten. Ondanks deze aanbevelingen blijft de waarde van dierenmodellen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor ALS twijfelachtig, aangezien de auteurs toegeven dat de huidige dierenmodellen verschillende methodologische tekortkomingen vertonen. Een discussie over de vraag hoe de dierenmodellen kunnen worden verbeterd of vervangen door alternatieven strekt wellicht tot aanbeveling.

Het ontwerpen van klinische onderzoeken

Het ontwerpen van klinische onderzoeken stelt de ontwikkeling van nieuwe ALS-therapieën voor aanzienlijke uitdagingen. Tot dusver is niet eens 1 van de 18 verschillende kandidaat-geneesmiddelen klinisch efficiënt gebleken. Tot de uitdagingen die werden geïdentificeerd door de auteurs behoren: de geschiktheid en toereikendheid van de geneesmiddelendosering, slechte penetratie van de bloed-hersenbarrière, en het niet in overweging nemen van beïnvloedende variabelen van geneesmiddeleninteracties die voortvloeien uit eerdere behandelingen met bijvoorbeeld riluzol. Bovendien is er een inherente tendens om positieve resultaten te publiceren, wat kan leiden tot de onnodige herhaling van slecht ontworpen onderzoeken en negatieve resultaten. De auteurs bevelen een aanpassing aan van het onderzoeksontwerp en de route van de geneesmiddelentoediening door het optimaliseren van de intrathecale en intramedullaire routes om de bloed-hersenbarrière te overbruggen en tegelijk de patiënten te verdelen volgens hun fenotype. De auteurs bevelen ook een aanpassing aan van het traditionele studieontwerp door het klinisch onderzoek op te delen in een leerfase (toegespitst op de exploratie van toxiciteit, geneesmiddeleninteractie en farmacokinetische en farmacodynamische parameters van het onderzoeksagens) en een bevestigende fase (toegespitst op het traditionele fase 3 gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoeksontwerp).

Het is echter onduidelijk hoe de leerfase verschilt van de traditionele ontwerpen voor preklinische tests en klinische onderzoeken in de vroege fase, die zich toespitsen op het vaststellen van de toxiciteit, de geneesmiddeleninteractie, farmacokinetische en farmacodynamische parameters, en dosering. Het is ook onduidelijk hoe een opdeling in een leerfase en een bevestigende fase de onderzoeksefficiëntie en de statistische kracht zal verbeteren. Gezien de kleine patiëntenpopulatie die traditionele gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken voor een uitdaging plaatst, moeten alternatieve ontwerpen in overweging worden genomen, zoals openlabel-, factoriële ontwerpen, N-van-1-studies, of crossoverstudies.

Biomerkers

Er bestaan momenteel geen specifieke ALS-biomerkers of surrogaateindpunten om de ziektevoortgang en de respons op de behandeling op betrouwbare wijze op te volgen. Hoewel verscheidene biologische vloeibare biomerkers werden geïdentificeerd met potentiële voordelen voor de ziekteprognose, -voortgang, en farmacodynamische eigenschappen, kan de interpretatie van de resultaten een hele uitdaging vormen en er hebben zich al fouten voorgedaan. Bovendien kunnen verschillende beïnvloedende factoren zoals leeftijd, etniciteit, geslacht en comorbiditeit, alsmede verschillen qua staalverzameling, -verwerking en -opslag, een invloed hebben op de klinische relevantie van biomerkers. Ook elektrofysiologische merkers zijn gebruikt om de voortgang van ALS en de respons op te behandeling ervan uitgebreid te diagnosticeren en op te volgen. De uitdaging bestaat er echter in dat elektrofysiologische merkers niet betrouwbaar consistent zijn, aangezien variaties in de resultaten afhankelijk zijn van de omvang van de elektrode, de ledemaattemperatuur en de positionering.

Om de uitdagingen aan te pakken die geassocieerd zijn met de lage betrouwbaarheidsgraad van de ALS-biomerkers die momenteel worden gebruikt en van andere merkers, stellen de auteurs een aanpassing voor van de richtlijnen van het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS die betrekking hebben op de ontwikkeling van biomerkertests. Bovendien zijn de auteurs voorstander van samenwerkingsverbanden tussen farmaceutische ondernemingen en academische centra voor de ontwikkeling van een ALS-biomerkerconsortium, naar het voorbeeld van het Parkinson Progression Markers Initiative (Parkinsonvoortgangsmerkersinitiatief) en het Parkinson Disease Biomarkers Program (Biomerkersprogramma voor de Ziekte van Parkinson).

Op de ziekte bedacht zijn

De klinische presentatie van ALS varieert enorm, van symptomen van voornamelijk de bovenste en onderste motorneuronen tot symptomen die niets met de motorneuronen te maken hebben, die andere ziektes kunnen nabootsen, wat een vroege differentiële diagnose bijzonder moeilijk maakt. Een gebrek aan klinisch bewustzijn en een uitgestelde doorverwijzing naar neurologen dragen bij aan deze uitdagingen. De accuraatheid van de momenteel gebruikte diagnostische criteria3,4 van El Escorial en Awaji is beperkt omdat de ALS-symptomen aanzienlijk variëren. Bijgevolg wordt de diagnose met ALS vaak uitgesteld, en de behandeling, waaronder de deelname aan klinische onderzoeken, wordt vaak pas gestart wanneer de ziekte al behoorlijk gevorderd is. De auteurs bevelen een samenwerkingsverband aan tussen eerstelijnszorgers en neurologen, en ook de patiëntenorganisaties, om het brede publiek beter bewust te maken van ALS. Alert zijn voor de vroege symptomen van de ziekte, een prompte doorverwijzing naar een neuroloog om een diagnose te stellen en een behandeling te starten, en een toenemende beschikbaarheid van en toegang tot centra voor klinisch onderzoek, waaronder algemene inschrijvings- en opvolgingscriteria voor patiënten, moeten sterk in overweging worden genomen als benaderingen ter verbetering van de ALS-behandeling en -resultaten.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Neurology Advisor