Veelbelovende nieuwe inzichten in ALS

15-07-2016

VIB-onderzoek betekent nieuwe stap in de richting van een beter begrip van neurodegeneratieve ziektes

Onderzoek naar amyotrofische laterale sclerose (ALS) uitgevoerd door VIB-KU Leuven heeft geleid tot interessante en onverwachte conclusies. Toen wetenschappers onderzoek verrichtten naar de relevantie van de hogere expressie van het IP3R2-eiwit in het bloed van ALS-patiënten, was de algemene verwachting dat het verlagen van de expressie van dit eiwit een beschermend effect zou hebben op de aangetaste motorneuronen. Het tegengestelde bleek echter het geval: IP3R2 bleek een beschermende factor tegen de negatieve effecten van ontsteking bij ALS. Meer nog, hetzelfde mechanisme zou ook van toepassing kunnen zijn op andere ziektes, zoals beroertes en multiple sclerose.

Het onderzoek werd gevoerd het VIB Laboratory of Neurobiology, geleid door de professoren Ludo Van Den Bosch en Wim Robberecht (VIB-KU Leuven). Andere laboratoria hierbij betrokken waren het Adrian Liston's Translational Immunology Laboratory (VIB-KU Leuven), het Inflammation Research Center (VIB-Vrije Universiteit Brussel) van Jo Van Ginderachter, het UZ Leuven en het Hersenwetenschappeninstituut RIKEN in Japan. De opmerkelijke conclusies van de studie werden gepubliceerd in het vermaarde wetenschappelijke tijdschrift Human Molecular Genetics.

Beschermende receptor
ALS is een fatale en vooralsnog ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte, veroorzaakt door het progressieve verlies van motorneuronen en de denervatie van spiervezels. Dit leidt tot spierzwakte en verlamming. In Europa worden jaarlijks 2,7 op de 100.000 mensen gediagnosticeerd met ALS. Zowat 10% van de gevallen is erfelijk en 20% daarvan wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat superoxidedismutase 1 (SOD1) encodeert. Voor dit type van ALS werden muizenmodellen ontwikkeld die werden gebruikt in dit VIB-onderzoeksproject.

Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): "In het bloed van sporadische ALS-patiënten en in modellen van chronische en acute neurodegeneratie vinden we een significant hogere expressie van de intracellulaire receptor IP3R2. Toen we het gen verwijderden dat IP3R2 encodeert, stierven de muizen niet alleen sneller, maar stelden we ook systematische ontsteking vast en toegenomen expressie van bepaalde cytokines, eiwitten die een belangrijke rol spelen in het immuunsysteem. Bijgevolg kwamen we tot het besluit dat de omgekeerde handeling, dus het verhogen van de hoeveelheid IP3R2, een beschermende respons is en dit niet alleen bij ALS, maar ook bij andere neurogeneratieve ziektes".

Een onverwachte wending
Het onderzoeksproject is een schoolvoorbeeld van uitmuntend wetenschappelijk onderzoek: de resultaten staan niet in het licht van een vooraf bepaalde hypothese. Hoewel de wetenschappers verwachtten dat de uitschakeling van het gen dat IP3R2 encodeert en dat verantwoordelijk is voor het vrijgeven van calcium vanuit intracellulaire calciumvoorraden, een positief effect zou hebben op de overlevingsduur van motorneuronen, bewees de studie het tegendeel: de verwijdering van IP3R2 had een negatief effect op de overlevingsduur van het ALS-muizenmodel.

Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): "De negatieve effecten van de verwijdering van IP3R2 in andere celtypes lijken zwaarder door te wegen dan de potentiële voordelen van het verwijderen van IP3R2 in motorneuronen. In het geval van onverwachte bevindingen zoals deze, heeft een onderzoeker twee opties: het project stopzetten of het probleem nader onderzoeken. Deze laatste strategie is uitdagender, want het resultaat is onzeker. In dit geval echter leverde ze interessante nieuwe inzichten op, die worden ondersteund door onze gegevens".

De volgende stappen
Het VIB-lab is momenteel betrokken bij een nieuwe ALS-studie, in samenwerking met het Stem Cell Institute Leuven (SCIL) en ondersteund door de Belgische ALS Liga. Het onderzoek spitst zich toe op verschillende celtypes afgeleid van huidfibroblasten van ALS-patiënten en de wetenschappers zijn op zoek naar afwijkingen in het calciummetabolisme van de patiënten. Het onderzoek naar de rol van IP3R2 kan dienstdoen als een belangrijk funderingselement omdat het de wetenschappelijke gemeenschap een beter begrip biedt van de mechanismen die motorneuronen kunnen beschermen.

Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): "We hebben nu aangetoond dat bepaalde aspecten van ontsteking een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij de ziekte en dat kan uiteindelijk tot nieuwe therapeutische opties leiden voor patiënten. Als we echter een echte oplossing willen vinden voor ALS, moeten we een volledig inzicht krijgen in de ziekte op celniveau. Onze studie is net als soortgelijke onderzoeken een stukje van deze complexe puzzel, die volledig in elkaar moet passen alvorens we een succesvolle therapie kunnen ontwikkelen".

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: VIB

Share