Veranderde locatie van ADAR2 in ALS

25-04-2019

Packard-onderzoekers van het Barrow Neurological Institute onthullen een nieuwe functie van de C9orf72-mutatie, en biedt zo een inzicht van onschatbare waarde in de pathogenese van ALS

Barrow Neurological InstituteDeoxyribonucleïnezuur, of DNA, is de unieke genetische code die u vindt in alle cellen van uw lichaam. Mensen hebben meer dan 99% van hetzelfde DNA als een ander, maar de verschillen in ons DNA zorgen ervoor dat alle mensen zich anders gedragen, kijken en denken. Bovendien kunnen kleine veranderingen of mutaties in DNA bijdragen aan de ontwikkeling van ziekten, zoals ALS. Een van de meest voorkomende genetische oorzaken van ALS is bijvoorbeeld een mutatie in het gen C9orf72, maar tot voor kort waren de echte effecten van deze mutatie niet erg duidelijk. Een nieuwe studie, gepubliceerd in Acta Neuropathologica onder leiding van Packard Center-onderzoeker Associate Professor dr. Rita Sattler van het Barrow Neurological Institute en uitgevoerd in samenwerking met verschillende Packard Center-collega's, onthult echter een nieuwe functie van de C9orf72-mutatie, wat een ongeloofelijk inzicht biedt in de pathogenese van ALS. 

Het DNA in je cellen is als een handleiding, dus als je je genetische code wilt laten omzetten in werkende delen van een cel, moet deze eerst worden getranscribeerd in RNA en vervolgens worden omgezet in eiwitten. Deze conversie processen zijn ongelooflijk ingewikkeld en bezaaid met kritische bewerkingsstappen. Een dergelijk enzym dat RNA bewerkt, wordt ADAR2 genoemd. Het enzym is cruciaal om te overleven, aangezien dieren zonder ADAR2 een zeer vroege dood sterven. In normaal functionerende neuronen bevindt ADAR2 zich in de kern, het controlecentrum van de cel waar DNA tot RNA wordt gemaakt. Dr. Sattler en haar team vonden ADAR2 in de belangrijkste cytoplasmacomponent van de cellen en niet in de ALS-aangetaste neuronen. Vergelijkbaar met hoe jij zou niet in staat zijn om een auto te besturen als het stuurwiel zich in de kofferbak bevond in plaats van de voorstoel, Sattler en haar collega's veronderstelden dat juiste RNA-bewerking niet kon plaatsvinden als ADAR2 zich in het cytoplasma bevindt in plaats van de kern. 

Het team van onderzoekers bevestigde de mislocalisatie van ADAR2 met behulp van monsters van zowel mensen met ALS als een muismodel van de ziekte. Menselijke weefsels werden verkregen van Target ALS, die volgens Dr. Sattler "ongelooflijke inspanningen levert om weefsel van biobanken in het hele land te verzamelen en toegankelijk te maken voor onderzoekers die ze willen gebruiken. "De groep van Sattler werkte ook samen met onderzoekers van de Mayo Clinic Jacksonville om een ALS-muismodel te gebruiken met een vergelijkbare C9orf72-mutatie. Ze kwamen tot de conclusie dat de algehele niveaus van ADAR2 normaal waren, maar dat het enzym op de verkeerde plek zat, het cytoplasma, in alle onderzochte weefsels. 

Om de functionele gevolgen van de mislokalisatie van ADAR2 te onderzoeken, werkten de wetenschappers samen met onderzoekers van het Translational Genomics Research Institute (TGen) in Phoenix en keken naar bekende ADAR2-relevante RNA-bewerkingslocaties en vergeleken bewerkingsniveaus in menselijke weefselmonsters van patiënten met C9orf72 ALS / FTD en niet-ALS-controles. Ze vonden enorme RNA-editingafwijkingen in C9orf72 ALS / FTD. Toekomstige studies zijn nodig om te bepalen hoe deze RNA-editingveranderingen toxische effecten veroorzaken bij ALS, maar de identificatie van ingeslagen paden levert al boeiende leads op. In het laatste experiment modificeerden de onderzoekers genetisch gemodificeerde cellen die ADAR2 niet toelaten de kern in te gaan, waarbij ze de effecten van de C9orf72-mutatie op ALS nabootsen. Het team ontdekte vergelijkbare fouten bij het bewerken van RNA en leverde het definitieve bewijs dat ADAR2 in het cytoplasma slecht nieuws voor de cellulaire functie voorspelt.

Gevraagd naar de toekomst van haar laboratorium, vernoemt Dr. Sattler de eerste auteur van het artikel, Stephen Moore. "Hij is een afgestudeerde student, een enorm talent, die het project pushte in mijn lab toen ik ermee wilde stoppen", zegt Sattler. Dankzij zijn doorzettingsvermogen zijn we "gekatapulteerd in een positie waarin we al deze gedachten en ideeën hebben. Welke van deze routes kan anders getarget worden, onafhankelijk van trafficking? Op welke andere manieren kunnen we verder stroomafwaarts kijken? Misschien kunnen we de voortgang van de ziekte vertragen als we de stroomafwaartse mechanismen targeten." Hoewel Moore en de rest van het team van Dr. Sattler gemotiveerd zijn om ADAR2-gerelateerde mechanismen en routes in meer detail te onderzoeken, zijn ze ook erg enthousiast over hun recent geïnitieerde studies met geneesmiddelen die zich richten op het transport van eiwitten tussen de kern en het cytoplasma. De onderzoekers veronderstellen dat door het stoppen van ADAR2 in het cytoplasma bij ALS, normale RNA-bewerking zou plaatsvinden zoals bij gezonde neuronen. Geneesmiddelen met een vergelijkbaar mechanisme worden momenteel bestudeerd voor vooruitgang in ALS klinische onderzoeken, en Dr. Sattler is van plan om hun therapeutisch potentieel te onderzoeken, niet alleen voor ALS / FTD-patiënten met de C9orf72-mutatie, maar ook voor sporadische ALS-patiënten en individuen met andere dementieën.

Dit project is tot stand gekomen dankzij de medewerking van onderzoekers verbonden aan het Robert Packard Centre: Drs. Leonard Petrucelli, Veronique Belzil en Justin Ichida.

 

Vertaling: Coralie Schuermans

Bron: The Robert Packard Center for ALS

Share