Het verband tussen lagere niveaus van MicroRNA en schade aan de zenuwcellen bij ALS-patiënten

Volgens een studie vertonen mensen met amyotrofische laterale sclerose (ALS) beduidend lagere niveaus van een kleine molecule die microRNA-335-5p (miR-335-5p) wordt genoemd, die de afbraak van mitochondria en het afsterven van zenuwcellen veroorzaakt.

Deze bevindingen suggereren dat de disregulatie van miR-335-5p mogelijk bijdraagt tot neurodegeneratie bij ALS-patiënten, wat zijn nut zou kunnen bewijzen bij de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor de ziekte.

De studie draagt de titel ‘Downregulation of miR-335-5P in Amyotrophic Lateral Sclerosis Can Contribute to Neuronal Mitochondrial Dysfunction and Apoptosis’ (‘Downregulatie van miR-335-5P bij ALS kan bijdragen tot mitochondriale dysfunctie en apoptose’) en verscheen in het tijdschrift Scientific Reports.

MicroRNA’s, of miRNA’s, zijn weefselspecifieke kleine moleculen van RNA die het boodschapper-RNA (mRNA) – de molecule die wordt aangemaakt uit DNA en wordt gebruikt als mal voor de eiwitproductie – van een specifiek gen als doelwit kiezen om de aanmaak van dat eiwit te voorkomen.

Eén enkel miRNA kan verscheidene mRNA’s reguleren, en één enkel mRNA kan worden gereguleerd door meerdere miRNA’s. Van miRNA’s weten we dat ze een belangrijke rol kunnen spelen bij veel belangrijke cellulaire processen, waaronder de instandhouding van de overlevingskansen en de functie van zenuwcellen.

Verscheidene studies hebben aangetoond dat de disregulatie van miRNA’s en andere RNA-moleculen mogelijk bijdraagt tot neurodegeneratie bij ALS-patiënten.
Bijgevolg kan de identificatie van gedereguleerde miRNA’s in geval van ALS dienen “als een potentieel instrument voor de diagnose, prognose en opvolging van ALS, of om inzichten te verwerven in de [ziektegeassocieerde mechanismen] van de ziekte”, schrijven de onderzoekers.

Een onderzoeksteam in Spanje ging op zoek naar verschillende miRNA’s bij 60 ALS-patiënten (52 met sporadische ALS en acht met familiale ALS) en 29 gezonde individuen met dezelfde mix van geslacht en leeftijd. De gezonde deelnemers werden gerekruteerd uit niet-genetisch gerelateerde verwanten van ALS-deelnemers.

De onderzoekers analyseerden eerst de niveaus van 185 miRNA’s in het bloed van zeven ALS-patiënten en zes gezonde controlegevallen. De resultaten wezen uit dat de niveaus van 13 miRNA’s van de ene groep beduidend verschillenden van die van de andere groep.

De bloedniveaus van deze 13 miRNA’s werden daarop beoordeeld in twee grotere, onafhankelijke groepen deelnemers, waartoe 53 ALS-patiënten behoorden en 23 gezonde individuen.

De ALS-patiënten vertoonden beduidend lagere niveaus van miR-335-5p vergeleken met de gezonde mensen en er werden geen significante verschillen opgetekend voor de andere 12 miRNA’s, zo bleek uit de valideringsanalyse.

De onderzoekers merkten op dat eerder al was gebleken dat miR-335-5p het mRNA van meer dan 2.000 genen als doelwit kiest, wat suggereert dat de niveauveranderingen ervan mogelijk een impact hebben op meerdere cellulaire functies.

Daarop gingen ze na of een tekort aan miR-335-5p een invloed had op sleutelkenmerken van de zenuwcel die verband houden met neurodegeneratie, waaronder mitochondriale dynamica, de niveaus van oxidatieve stress, en de activiteit van eiwitten die het afsterven van cellen veroorzaken.

Ter informatie, oxidatieve stress is een gebrek aan evenwicht in de productie van schadelijke moleculen die reactieve zuurstofsoorten worden genoemd en die kunnen leiden tot beschadiging en het afsterven van cellen.

Deze kenmerken werden beoordeeld bij gezonde zenuwcellen die in het labo werden gekweekt, bij af- of aanwezigheid van een molecule die specifiek de activiteit van miR-335-5p onderdrukt.

Vergeleken met gezonde zenuwcellen vertoonden cellen met geïnduceerde lagere miR-335-5p-niveaus abnormaal gevormde mitochondria (die energie leveren aan de cel), een verhoogde afbraak van mitochondria, en hogere niveaus van aan oxidatieve stress gerelateerde moleculen en eiwitten die leiden tot het afsterven van cellen.

Deze bevindingen geven duidelijk weer dat lagere niveaus van miR-335-5p kunnen aanzetten tot de afbraak en het afsterven van de mitochondria van zenuwcellen, en onderbouwen “de notie dat disregulatie van miRNA’s mogelijk betrokken is bij het [ziektegeassocieerde] proces van neurondegeneratie bij ALS”, zo schrijven de onderzoekers.

Ze stippen aan dat motorneuronen die zijn afgeleid van mensen met spinale musculaire atrofie — een andere ziekte van de motorische zenuwcellen — eerder al lager dan normale niveaus van miR-335-5p bleken te vertonen, wat suggereert dat dit miRNA mogelijk een rol speelt bij de degeneratie van motorneuronen.

Vertaling : Bart De Becker

Bron : ALS News Today