Verschillende benaderingen om C9orf72 te bestrijden

Bestrijding C9orf72 ALS: Vorderingen WAVE Life Sciences klinische studies ASO; Samenwerking Pfizer en Sangamo met behulp van zinkvingereiwittechnologie 

Samenvatting: Verschillende benaderingen om C9orf72 (een gen dat geassocieerd wordt met ALS) te bestrijden, maken nu deel uit van de klinische ontwikkelingspijplijn. Twee dergelijke benaderingen, die gebruik maken van antisense technologie, zouden in 2018 aan klinische studies moeten worden onderworpen met behulp van een nieuw soort gentherapie, die gebruik maakt van zinkvingereiwittechnologie.

Tekst: De laatste maanden is er belangrijke informatie vrijgegeven over potentiële klinische studies naar een bepaalde vorm van familiale ALS. Een atypisch soort van genetische mutatie in het C9orf72-gen - ook bekend als hexanucleotide herhalingsexpansie - zou de meest voorkomende erfelijke genmutatie zijn die ALS veroorzaakt. Onlangs hebben verschillende kleine en grote bedrijven die geneesmiddelen ontwikkelen hun onderzoek naar deze specifieke vorm van ALS bekendgemaakt. Hierbij lieten ze ook weten dat er mogelijks klinische studies zouden plaatsvinden vanaf eind 2018.

WAVE Life Sciences: een antisense benadering

Vorige maand, tijdens de slotvergadering van de grootste bijeenkomst van internationale ALS-onderzoekers ooit, verstrekte dr. Robert Brown van UMass Medical School een overzicht van het werk van zijn laboratorium, en toonde hij aan hoe antisense oligonucleotiden (ASO's), ontwikkeld door WAVE Life Sciences, het C9orf72-gen zouden kunnen bestrijden.

In het laboratorium van dr. Brown is gebleken dat wanneer bepaalde ASO's getest werden in een preklinisch model van ALS, ze de C9orf72-herhalingsexpansie konden bestrijden. Hij toonde ook aan dat er verminderingen van dipeptide herhalingsproteïnen (DPR's) en RNA-foci waren, die allebei eerder geïdentificeerd werden als biologische kenmerken van dat C9orf72-mutaties misschien aan neurodegeneratie gelinkt kunnen worden.

Dr. Brown meldde ook nog dat WAVE Life Sciences bezig was om een klinische studie naar hun hoofd kandidaat ASO te starten met code WVE-3972-01, en dat vanaf eind 2018. Het ALS Therapy Development Institute (ALS TDI) zal de vorderingen van deze studie blijven volgen en zal ook informatie over de status van het ontwerp posten.

Het is belangrijk om weten dat een ander bedrijf, Biogen, een samenwerking is gestart met Ionis Pharmaceutical om ASO-technologieën tot klinische studies op mensen met ALS te bevorderen. Momenteel leidt Biogen een klinische studie naar ASO-behandeling van mensen met SOD1 geassocieerd met ALS. Hun studie zal waarschijnlijk ook in 2018 starten, maar er is hierover nog geen extra informatie bekend. Net zoals WAVE Life Sciences, zal ook ALS TDI informatie verschaffen over de studie van Biogen en Ionis. 

Pfizer en Sangamo: zinkvingereiwittechnologie

In januari kondigde Pfizer aan dat het zijn samenwerking met Sangamo Therapeutics zou uitbreiden om zo ook onderzoek te kunnen doen naar ALS. De twee bedrijven zullen samen onderzoek doen met behulp van zinkvingereiwittranscriptiefacoren (ZFP-TF's), die ontwikkeld werden door Sangamo als potentiële behandeling van het C9orf72-gen (dat geassocieerd wordt met ALS). De twee bedrijven hebben in 2017 al eerder samen een klinische studie naar een vorm van hemofilie opgestart, met behulp van een virale vector ontwikkeld door Sangamo.

Zinkvingereiwitten zijn transcriptiefactoren die kunnen reguleren hoe een doelgen geactiveerd wordt. Met andere woorden, ZFP-TF's moeten de activiteit, of de expressie, van een gen verhogen of verlagen. Sangamo heeft deze proteïnen aangepast tot mogelijke therapeutica en is het potentiële gebruik van zijn zinkvingerplatform om ALS te behandelen aan het onderzoeken. In 2008 begon Sangamo een fase 2 klinische studie naar een ZFP-TF (genaamd Sb-509) in ALS-patiënten. SB-509 werd ontworpen om een stijging van de productie van endogene VEGF te bevorderen, een eiwit dat de gezondheid van motorneuronen en spieren zou moeten verbeteren. Hoewel die studie veelbelovende resultaten teweegbracht in verband met spierfunctie, kwamen er geen extra klinische studies.

De stappen in een klinische studie naar zinkvingertechnologie om C9orf72 te bestrijden zijn op dit ogenblik niet bekend. ALS TDI zal deze samenwerking volgen en zal informatie publiceren over aanstaande klinische studies.

Deze samenwerking tussen Pfizer en Sangamo is boeiend omdat hij extra farmaceutische deskundigheid verschaft in de globale strijd tegen ALS.

Het ALS Therapy Development Institute en C9orf72

ALS TDI is ook bezig met ons te leren begrijpen hoe de unieke herhalingsexpansie in het C9orf72-gen kan leiden tot neurodegeneratie, welke rol DRP's spelen, en hoe gevarieerd de lengtes van de expansies in ALS-patiënten zijn. Ook is ALS TDI cellulaire modellen van c9orf72 aan het ontwikkelen. Tijdens het Internationale Symposium van december in Boston, dat mede door ALS TDI werd georganiseerd, legden wetenschappers van ALS TDI hun bevindingen voor in vier belangrijke posters, genaamd:

- Een evaluatie van hoe de chemische eigenschappen van C9orf72 dipeptide herhaaleiwitten hun visualisatie beïnvloeden
- De karakterisering van C9orf72 dipeptide herhaaleiwittenexpressie en lokalisatie in getransfecteerde zoogdiercellen
- Opsporing van C9orf72 geëxpandeerde allelen bij 277 ALS-patiënten en controlepersonen
- Staartpunt fibroblastcellijn van C9orf72 transgene muizen uiten eiwitten van RAN translation

Vertaling: ALS Liga: Hanna

Bron: ALS TDI