Biogen kondigt topline resultaten aan van de Tofersen fase 3 studie en de open-label verlenging ervan in SOD1-ALS

In de fase 3 VALOR-studie bereikte het primaire eindpunt zoals gemeten door de Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) geen statistische significantie; er werden echter wel tekenen van verminderde ziekteprogressie op meerdere secundaire en verkennende eindpunten waargenomen

Uit al het bewijsmateriaal van VALOR en de lopende open-label verlenging bleek dat deelnemers die eerder met tofersen begonnen betere resultaten hadden, wat verder wijst op een positief klinisch effect

Topline gegevens worden vandaag gepresenteerd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Neurological Association 2021

Gezien de grote onvervulde medische behoefte, zal Biogen zijn lopende early access programma (EAP) uitbreiden naar de bredere SOD1-ALS populatie
 

CAMBRIDGE, Mass., 17 okt. 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) kondigde vandaag topline resultaten aan van zijn spilfase 3 VALOR-studie van tofersen (BIIB067), een onderzoeksgeneesmiddel met antisense dat wordt geëvalueerd voor mensen met superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS). Hoewel tofersen niet voldeed aan het primaire eindpunt van verandering van uitgangswaarde tot week 28 in de Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R), werden trends ten gunste van tofersen waargenomen in meerdere secundaire en verkennende metingen van biologische activiteit en klinische functie.
Bovendien versterkte een vooraf gespecificeerde integratie van gegevens uit VALOR en de lopende open-label uitbreidingsstudie (OLE) deze bevindingen en toonde aan dat vroege tofersen-initiatie leidde tot minder achteruitgang op meerdere maatstaven van motorische functie, ademhalingsfunctie, spierkracht en kwaliteit van leven bij mensen met SOD1-ALS. De meeste ongewenste voorvallen in zowel VALOR en OLE waren mild tot matig in ernst, waaronder procedurepijn, hoofdpijn, pijn in extremiteit, val- en rugpijn.

Biogen is actief in gesprek met regelgevende instanties, de medische gemeenschap, patiëntenbelangengroepen en andere belangrijke belanghebbenden over de hele wereld om mogelijke volgende stappen te bepalen.
"De resultaten van de VALOR-studie zijn bemoedigend omdat ze een vermindering van SOD1-eiwit aantonen, een vermindering van neurofilament, een potentiële biomarker voor neurodegeneratieve ziekte, en positieve signalen op meerdere belangrijke eindpunten, waaronder metingen van belangrijke aspecten van het dagelijks leven van SOD1-ALS-patiënten," zegt Timothy Miller, M.D., Ph.D., hoofdonderzoeker van VALOR en directeur van het ALS-centrum aan de Washington University School of Medicine, St. Louis. "Het wachten op nieuwe opties is lang en moeilijk geweest voor de ALS-gemeenschap, en we verwelkomen deze belangrijke onderzoeksvooruitgang in deze moeilijk te behandelen ziekte."

"Gegevens van de tofersen fase 3-studie en de open-label verlenging ervan toonden tekenen van vertraging van de ziekteprogressie bij mensen met SOD1-ALS, een zeldzame, verwoestende ziekte die leidt tot verlies van alledaagse functies en uiteindelijk de dood," zei Alfred Sandrock, Jr, M.D., Ph.D., hoofd van Onderzoek en Ontwikkeling bij Biogen. "Na besprekingen met onderzoekers, bio-ethici en na te hebben geluisterd naar de stem van patiëntenbelangengroepen, zullen we de vroege toegang tot tofersen uitbreiden tot alle in aanmerking komende SOD1-ALS-patiënten via ons reeds opgezette uitgebreide toegangsprogramma. We zijn dankbaar voor de moedige inspanningen van patiënten, families, pleitbezorgers en de wetenschappelijke gemeenschap die hebben bijgedragen aan dit belangrijke onderzoek."

ALS is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die uniform fataal is met een gemiddelde overleving van drie tot vijf jaar. De meest voorkomende doodsoorzaak is ademhalingsmoeilijkheden. SOD1-ALS is een zeldzame, genetische vorm van ALS die verantwoordelijk is voor ongeveer twee procent van de naar schatting 168.000 mensen die wereldwijd aan de ziekte lijden. Momenteel zijn er geen genetisch gerichte behandelingsmogelijkheden voor ALS.
Klik hier voor een informatieblad om meer te weten te komen over genetische amyotrofische laterale sclerosis (ALS): http://ml.globenewswire.com/resource/Download/ae9c9142-ae2a sclerosis(ALS:http://ml.globenewswire.com/Resource/Download/ae9c9142-ae2a-4d95-8f6f-0b5cf6e80963

In het licht van de kritieke onvervulde behoefte, zal Biogen zijn lopende early access programma (EAP) uitbreiden naar alle mensen met SOD1-ALS, in landen waar dergelijke programma's zijn toegestaan door de lokale regelgeving en waar toekomstige toegang kan worden verzekerd. EAP-programma's stellen patiënten in staat om gratis toegang te krijgen tot een geneesmiddel voordat de behandeling commercieel is gelicentieerd. Als er geen duidelijk pad voorwaarts is uitgestippeld voor tofersen, of als de regelgevende instanties een andere gecontroleerde studie eisen, kan Biogen de EAP herzien of stopzetten.

De VALOR- en Open-Label Extension-studies

VALOR was een 28 weken durende fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid, farmacodynamische en biomarkereffecten van tofersen 100 mg bij volwassenen met ALS geassocieerd met een SOD1-mutatie. In totaal werden 108 deelnemers gerandomiseerd in VALOR (n=72 naar tofersen 100 mg en n=36 naar placebo). Zestig van deze deelnemers voldeden aan de protocol-gedefinieerde verrijkingscriteria van de studie voor snelle ziekteprogressie en vormden de primaire analysepopulatie ("sneller voortschrijdend"). Achtenveertig deelnemers voldeden niet aan deze prognostische verrijkingscriteria ("tragere progressie").

De open-label uitbreidingsstudie is een lopende Fase 3 studie voor deelnemers die VALOR hebben voltooid. Van de 108 deelnemers aan VALOR, schreven 95 zich in voor de OLE.

Topline resultaten

In VALOR bereikte het primaire werkzaamheidseindpunt van verandering van uitgangswaarde tot week 28 in de totale score van de Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) in de primaire analysepopulatie (sneller voortschrijdende populatie) geen statistische significantie zoals gemeten door een gezamenlijke analyse (verschil van 1.2; p=0.97).   

Trends ten gunste van tofersen werden gezien bij meerdere secundaire en exploratieve metingen van biologische activiteit en klinische functie, waaronder motorische functie, ademhalingsfunctie en kwaliteit van leven. Op het eerste belangrijke secundaire eindpunt van verandering van de totale CSF SOD1-eiwit, een marker van doelbetrokkenheid, werden verschillen waargenomen tussen de tofersen- en de placebogroep van 38% en 26% in respectievelijk de sneller en de langzamer vorderende populaties. Op het tweede belangrijke secundaire eindpunt, verandering van plasma neurofilament light chain (NfL) ten opzichte van de uitgangswaarde, een potentiële marker van neuronale degeneratie, werden verschillen waargenomen tussen de tofersen- en de placebogroep van 67% en 48% in de sneller- respectievelijk de trager progresserende populatie.  

In de sneller progresserende populatie waren de trends in het voordeel van tofersen op metingen van de ademhalingsfunctie (Slow Vital Capacity (SVC); verschil van 7.9 procent-predicted) en spierkracht (Hand-held dynamometer (HHD); verschil van 0.02). Vergelijkbare trends werden waargenomen bij meerdere verkennende, door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten van ernst van de ziekte, kwaliteit van leven en vermoeidheid. De mediane tijd tot het voorval kon niet worden geschat voor overlevingsanalyses vanwege het lage aantal voorvallen gedurende de periode van 28 weken.

Bovendien leidde, bij een langer durende follow-up in de OLE, het eerder starten met tofersen consistent tot een vermindering van de achteruitgang in de maten van klinisch functioneren in de gehele populatie.

De meest voorkomende bijwerkingen (adverse events, AE's) bij deelnemers die tofersen kregen in de VALOR studie waren procedurepijn, hoofdpijn, pijn in de ledematen, val- en rugpijn. De meeste bijwerkingen in zowel VALOR als het OLE waren mild tot matig van ernst. In VALOR werden ernstige AE's gemeld bij 18.1% van de deelnemers die tofersen kregen en bij 13.9% van de deelnemers die placebo kregen. In de tofersengroep staakte 5.6% van de deelnemers de behandeling als gevolg van een AE. In de placebogroep werd niet gestopt met de behandeling vanwege een bijwerking. Ernstige neurologische voorvallen werden gemeld bij 4.8% van de patiënten die tofersen kregen in VALOR en de OLE, waaronder 2 gevallen van myelitis (2.0%). Er werd één sterfgeval gemeld in de met tofersen behandelde groep in VALOR, waarvan werd vastgesteld dat deze geen verband hield met tofersen.

Presentatiegegevens jaarlijkse bijeenkomst van de American Neurological Association (ANA)

De resultaten van VALOR en het OLE worden gepresenteerd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de ANA.

Zondag 17 oktober 2021, 16.20 uur ET - Resultaten van de fase 3-studie VALOR en de open-label uitbreiding: evaluatie van de klinische werkzaamheid en veiligheid van tofersen bij volwassenen met ALS en bevestigde SOD1-mutatie, gepresenteerd door Timothy Miller, M.D., Ph.D., hoofdonderzoeker van VALOR en directeur van het ALS-centrum aan de Washington University School of Medicine, St. Louis.
Voor toegang tot de presentatie gaat u naar het investeerdersgedeelte van Biogen's website op investors.biogen.com. Na afloop van het evenement zal een gearchiveerde versie beschikbaar zijn op de website.

Biogen's betrokkenheid bij ALS
Biogen zet zich al meer dan tien jaar in voor de vooruitgang van het ALS-onderzoek om een beter begrip van de ziekte te krijgen. Het bedrijf is blijven investeren in onderzoek en is pionierswerk blijven verrichten, ondanks de moeilijke beslissing om een vergevorderd ALS-onderzoek in 2013 stop te zetten. Biogen heeft belangrijke lessen toegepast op zijn brede portfolio van activa voor genetische en andere vormen van ALS, met als doel de kans te vergroten dat een potentiële therapie beschikbaar komt voor patiënten in nood. Deze toegepaste lessen omvatten het evalueren van genetisch gevalideerde doelwitten in gedefinieerde patiëntenpopulaties, het nastreven van de meest geschikte modaliteit voor elk doelwit en het gebruik van gevoelige klinische eindpunten. Vandaag beschikt het bedrijf over een brede pijplijn van onderzoeksgeneesmiddelen die geëvalueerd worden voor ALS.

Over Tofersen
Tofersen is een antisense-geneesmiddel dat wordt geëvalueerd voor de potentiële behandeling van SOD1-ALS. Tofersen bindt zich aan SOD1-mRNA, waardoor het wordt afgebroken door RNase-H in een poging om de synthese van SOD1-eiwitproductie te verminderen. Tofersen wordt ook bestudeerd in de Fase 3 ATLAS studie, die is ontworpen om het vermogen van tofersen te evalueren om het klinische begin te vertragen wanneer het wordt gestart bij presymptomatische personen met een SOD1 genetische mutatie en biomarker aanwijzingen van ziekteactiviteit. Biogen heeft tofersen in licentie van Ionis Pharmaceuticals.

Over VALOR Studie Fase 3 (NCT02623699)
VALOR was een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamische effecten van tofersen 100 mg bij volwassenen met ALS en een bevestigde SOD1-mutatie. De proefpersonen werden gerandomiseerd om tofersen of placebo te ontvangen. In totaal werden 108 deelnemers gerandomiseerd in VALOR (n=72 naar tofersen 100 mg en n=36 naar placebo). Zestig van deze deelnemers voldeden aan de prognostische verrijkingscriteria van de studie voor snelle ziekteprogressie op basis van het type SOD1-mutatie en de afname van de ALSFRS-R-helling vóór de randomisatie en vormden de primaire analysepopulatie ("sneller-progresserende populatie"). Achtenveertig deelnemers voldeden niet aan deze prognostische verrijkingscriteria ("trager-progresserende populatie"). Voor meer informatie over de fase 3 VALOR studie, bezoek www.clinicaltrials.gov.

Over Amyotrofische Laterale Sclerose en SOD1-ALS
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een zeldzame, progressieve en fatale neurodegeneratieve ziekte die resulteert in het verlies van motorische neuronen in de hersenen en het ruggenmerg die verantwoordelijk zijn voor het controleren van vrijwillige spierbewegingen. Mensen met ALS ervaren spierzwakte en atrofie, waardoor ze hun onafhankelijkheid verliezen naarmate ze meer en meer het vermogen verliezen om te bewegen, te spreken, te eten en uiteindelijk te ademen. De levensverwachting voor mensen met ALS is 3-5 jaar vanaf het begin van de symptomen. Meerdere genen zijn betrokken bij ALS. Mutaties in het SOD1-gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer twee procent van alle ALS-gevallen (SOD1-ALS). SOD1-ALS kan voorkomen bij patiënten met of zonder een familiegeschiedenis van ALS. Genetische tests kunnen helpen bepalen of de ALS van een persoon geassocieerd is met een genetische mutatie, zelfs bij personen zonder een familiegeschiedenis van de ziekte.

Bron: website Biogen