Johns Hopkins Medicine suggereert dat eliminatie van zenuwcelproteïne ALS en dementie kan stoppen

Amyotrofische laterale sclerose (ALS), beter bekend als de ziekte van Lou Gehrig, is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte die atrofie (afbraak) van zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg veroorzaakt, wat gewoonlijk tot dementie leidt. Negentig procent van de ALS-gevallen zijn sporadisch, zonder bekende genetische mutatie, terwijl de resterende 10 procent genetisch van ouder op kind wordt doorgegeven. Nu hebben onderzoekers van Johns Hopkins Medicine een defecte cellulaire route geïdentificeerd die de afbraak van zenuwcellen in gang zet en die in verband kan worden gebracht met beide vormen van de ziekte. Zij suggereren ook dat het elimineren van charge multivesicular body protein 7 (CHMP7), het afwijkende eiwit dat verantwoordelijk is voor het afgebroken pad, in de toekomst een middel zou kunnen zijn om ALS en dementie te behandelen.

Onder leiding van Jeffrey Rothstein M.D., Ph.D., directeur van het Pedersen Brain Science Institute en het Robert Packard Center for ALS Research, en hoogleraar neurologie en neurowetenschappen aan de Johns Hopkins University School of Medicine, en senior postdoctoraal medewerker Alyssa Coyne, Ph.D., bestudeerde het onderzoeksteam CHMP7 in een gebied van een zenuwcel dat bekend staat als de kernporie. De kernporie - een groot, sterk georganiseerd complex van verschillende eiwitten - fungeert als de poortwachter voor de celkern, het controlecentrum van de cel, door de in- en uitgaande beweging van genetisch materiaal (RNA) en eiwitten te regelen. Eerdere studies van Rothsteins team toonden aan dat wanneer dit proces ontspoort - men spreekt dan van ontregeling - dit kan leiden tot de ontwikkeling van de familiale of erfelijke vormen van ALS en dementie.

Het is echter onbekend gebleven waarom deze ontregeling optreedt, hoe zij de keten van gebeurtenissen in gang zet die tot ALS leidt en of zij ook optreedt bij de veel vaker voorkomende sporadische vormen van ALS en dementie.

De studie van Johns Hopkins Medicine, gepubliceerd op 28 juli 2021 in het tijdschrift Science Translational Medicine, onderzocht waarom de kernporie begint af te breken bij patiënten met ALS en dementie, en de rol van CHMP7 in die afbraak.

De onderzoekers ontdekten dat CHMP7-eiwit zich specifiek in de kern van neuronen ophoopt, waardoor een cascade van gebeurtenissen in gang wordt gezet die leidt tot beschadiging van de kernporie. Dit leidt tot ontregeling van essentiële eiwitten in de cel - waaronder TAR DNA bindend eiwit 43 (TDP-43), waarvan de ontregelde vorm zowel bij sporadische ALS als bij ALS in de familie voorkomt - en uiteindelijk tot celdood.

"Zie het als een motor die onderdelen begint te verliezen," zegt Rothstein. "Als CHMP7 ervoor zorgt dat de kernporie begint af te breken, wat zou er dan gebeuren als we die aanval wegnemen?"

Om het antwoord te vinden, elimineerden Rothstein en zijn collega's het CHMP7-eiwit met antisense-technologie, een nieuw en veelbelovend middel om de genexpressie (productie van een eiwit) in een cel te controleren. Met synthetische antisense oligonucleotiden (fragmenten van genetisch materiaal) richtten de onderzoekers zich op het CHMP7-gen op het niveau van boodschapper-RNA - dat codeert voor de aanmaak van CHMP7-eiwit - in plaats van het DNA te veranderen dat de code levert. Dit remde het CHMP7-gen bij de productie van zijn eiwit, en de onderzoekers ontdekten dat het op zijn beurt de afbraak van de kernporie, de daaropvolgende cellulaire disfunctie en celdood verhinderde. Met de porie stabiel, geloven zij dat de voorwaarden die kunnen leiden tot ALS niet kunnen worden getriggerd.

"We voorkomen in wezen de biologische gebeurtenissen die ALS doen ontstaan," zegt Rothstein.

Hij zegt dat de volgende stappen in het onderzoek zijn om te bepalen of deze ontdekking kan worden toegepast op een potentiële ALS-therapie bij mensen. Het team hoopt ook te weten te komen waardoor CHMP7 ontregeld raakt bij ALS-patiënten.
 

Vertaling: E. Van Daele

Bron: Indiaeducationdiary.com