Nieuwe kijk op informatie polijst oude principes voor ALS-therapie

Een geavanceerde nieuwe kijk op een oude studie die een epilepsie medicijn onderzocht als een mogelijke ALS-therapie – een die een “duim naar beneden” kreeg bijna tien jaar geleden – zorgt er nu voor dat onderzoekers hun conclusies herbekijken.

"Deze nieuwe analyse ondersteunt onze interesse in een potentieel goed ALS doel dat ons verrast heeft door toen niet goed te lijken,” zegt Jeffrey Rothstein, één van de onderzoekers van de originele studie. Rothstein, een neuroloog / neuronwetenschappers, leidt het Packard Center voor ALS onderzoek aan Johns Hopkins.

Het nieuwe informatie verslag, dinsdag voorgesteld in Seattle door de Harvard neuroloog Merit Cudkowicz op de jaarlijkse vergadering van de “American Academy of Neurology”, toonde dat de overlevingskans van sommige patiënten verlengd werd met 25 percent.

Cudkowicz was ook één van de originele studie onderzoekers.

Vroeg in de jaren 2000, was topiramate, een FDA-goedgekeurd medicijn voor epilepsie, de geteste agent in een klinische test die uitgevoerd werd door de Northeast ALS Consortium (NEALS) – een nationale instantie van academische clinici die toegewijd zijn aan de verbetering van klinische testen voor de ziekte. Bijna 300 mensen met ALS schreven zich in voor de jaarlange test van veiligheid en efficiëntie, waarbij 2 derde van hen topiramate kregen.

Het idee, zegt Cudkowicz, die NEALS mee bestuurd, was dat topiramate de excitotoxiciteit zou verminderen, een hoog schadelijk proces dat voorkomt bij ALS. “De gekozen dosis was het maximum dat mensen gegeven kon worden. Jammer genoeg, verloren die mensen in de topiramate groep van de studie, meer gewicht dan die mensen aan de placebo. En hoewel het medicijn geen zichtbaar effect had op de overleving of de ademhalingsmogelijkheden – verminderde ademhalingsmogelijkheid duidt op echt verval in ALS – verloor de groep die topiramate nam, sneller meer armkracht dan de groep aan de placebo.

“De test leek gefaald te hebben en dat was dat,” zegt Rothstein. “Het hebben van een slecht neveneffect heeft simpelweg enige andere overweging van topiramate beëindigd.” Even belangrijk: het resultaat kan ook twijfel scheppen op de onderliggende rationele voor het proberen van het medicijn.

Eerder had Rothstein ontdekt dat glutamate, een natuurlijke zenuwtransmitter in de hersenen en het ruggenmerg, een rol speelt bij ALS – veroorzaakt door de dood van motor neuronen. Hij en zijn collega’s vonden later dat motor neuronen vooral gevoelig zijn wanneer glutamate opspeelt op bepaalde plaatsen – receptoren – in hun membranen. Een vloed van glutamate “gekoppeld” met zogenaamde AMPA/kainate receptoren veroorzaakt excitotoxiciteit, een jammerlijke chemische cascade die eindigt in de dood.

Rothstein en de NEALS collega’s Cudkowicz en Jeremy Shefner, botsten tijdens hun zoektocht naar medicijnen die de AMPA/kainate receptoren kan blokkeren en misschien motor neuronen kan redden, op topiramate. De chemicaliën worden geacht epilepsie aanvallen te stoppen door de glutamate receptoren te blokkeren.

Maar, na de “gefaalde” topiramate studie, draaiden vele wetenschappers zich weg van de AMPA blokkade als een mogelijke route om te verkennen. “Dat kan veranderen”, zegt Cudkowicz.

Recent stelde neuroloog Walter Bradly van de Universiteit van Miami de vraag aan Cudkowicz en NEALS, of het gewichtsverlies misschien de gerapporteerde spierzwakte kon veroorzaken, eerder dan de topiramate zelf. Clinici beginnen te geloven dat gewichtsverlies belangrijk is in de neerwaartse route van ALS.

Dus vroeg Cudkowicz de oude studie informatie op – het is een beleid van NEALS om onderzoeksresultaten los te koppelen van patiënt nummers en dus de volledige studie informatie beschikbaar te maken aan eender welke onderzoeker – en zij en haar collega’s begonnen aldus een meer geavanceerde analyse dat voordien mogelijk was.

Het omkeren van de statistische spotlight op de ALS patiënten, onthulde een vergelijking van de mensen in de topiramate groep en de mensen aan een placebo met het zelfde gewichtsverlies, dat mensen op het testmedicijn een gemiddelde overleving hadden die 25 percent hoger lag.

De voorzichtigheid in deze interpretatie is echter reëel, zeggen Cudkowicz en Rothstein: De studie is nog maar een introductie en heeft een collegiale toetsing nodig die zou moeten komen bij het publiceren.

De analyse loopt ook, legt Cudkowicz uit. De onderzoekers passen nu technieken toe die specifiek kunnen beantwoorden of topiramate of gewichtsverlies het verval in spiersterkte kunnen verzoorzaken.

“Dit bewijst niet noodzakelijk dat topiramate een goede therapie is voor mensen met ALS,” zegt Rothstein, “maar het brengt wel de medicijnen die werken op AMPA receptoren terug in beeld. "

Het vinden van een medicijn zoals topiramate die geen gewichtsverlies veroorzaken bij ALS patiënten zou hulpvol kunnen zijn, zegt Cudkowicz. Maar door het gewichtsverlies en de potentiële schade van het bestaande medicijn, is het niet aangeraden als een behandeling voor de ziekte, voegt ze toe.

"Het is ook belangrijk," zegt Cudkowicz, "in het bestuderen van mogelijke behandelingen voor mensen met ALS, om een grotere variëteit aan dosissen te testen. Je wilt een medicijn niet weggooien dat een goede route zou kunnen zijn omdat je onvoldoende data hebt over de beste dosissen."

_________________

 

Het Packard Center draagt financiële steun alsook expertise bij aan NEALS. NEALS is het grootste ALS klinische consortium wereldwijd, met meer dan 50 sites in de Verenigde Staten en Canada. Het engageert patiënten in klinische testen en verbetert het begrip van klinische aspecten van ALS zorg en management.

Rothstein en Cudkowicz zitten alle twee in het Uitvoerend Comité van NEALS. Packard Center onderzoekers die ook aan de klinische faculteit van Johns Hopkins zitten, voeren regelmatig NEALS-geadviseerde testen uit aan de Johns Hopkins ALS kliniek.

De originele topiramate studie was gesponsord door NIH, met bijkomende financiering van (de toenmalige) Ortho-McNeil Pharmaceuticals en de Muscular Dystrophy Association.

David Schoenfeld van Harvard, werkte mee aan de nieuwe analyse.

___________________________________

Over het “Robert Packard Center for ALS Research” aan Johns Hopkins www.alscenter.org

Gelegen in Baltimore, is het “Robert Packard Center for ALS Research” aan Johns Hopkins een wereldwijde samenwerking van wetenschappers gericht op het ontwikkelen van therapieën en een genezing voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

Het center is de enige instelling in zijn soort, enkel toegewijd aan de ziekte. Het onderzoek is bedoeld om snel vertaald te worden van de laboratoriumtafel naar de kliniek, grotendeels door het elimineren van de tijd die gespendeerd wordt aan het wachten op subsidies en door het verlagen van de institutionele barrières om wetenschappelijke resultaten te delen.

Wetenschappers en klinische leden van het Packard Center hebben de medicijnen betrouwbaar en snel doorgeschoven van preklinische experimenten naar menselijke testen. Directe of indirecte linken naar internationale biotech of farmaceutische bedrijven leveren de infrastructuur en de ervaring die nodig is voor het maken van veelbelovende medicijnen in therapieën.

Packard wetenschappers zijn de eersten om een combinatie aanpak voor te stellen en te testen voor medicijntherapie, een tactiek die gewerkt heeft voor AIDS, kanker en andere ziektes.

ALS is een progressieve, aantastende neuronmusculaire ziekte die complete verlamming en verlies van functie veroorzaakt – waaronder de mogelijkheid om te eten, spreken en ademen. ALS vordert snel en is ongeneeslijk. De meeste patiënten sterven binnen de 5 jaar na diagnose.

Vertaling: Joke Mulleners

Source: ALS Independence