Optineurin mutaties bij ALS

Hoewel de meeste ALS gevallen sporadisch zijn is 10 procent van de gevallen familiaal wat betekent dat ze het gevolg zijn van een defect erfelijk gen. In aanmerking genomen dat mutaties van die genen coderingen bezitten van superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA bindende eiwitten (TDP-43) en samensmeltingen van liposarcoom (FUS) zijn ze goed voor 20 - 30 procent van de familiale gevallen, de genetische basis van de meerderheid van de gevallen die grotendeels onbekend is gebleven. Maar een onderzoeksteam van de Hiroshima University van Japan, onder leiding van Hideshi Kawakami, MD, PhD, heeft nieuwe optineurin (OPTN) mutaties ontdekt die met de ziekte geassocieerd worden -- een gen dat eerder betrokken was bij een andere neurodegeneratieve ziekte: glaucoom. De studie gepubliceerd op 13 mei in Nature, introduceert een nieuwe speler bij een groep van eiwitten, met een aantal gemeenschappelijke kenmerken, waarvan bekend is dat ze bijdragen tot de degeneratie van motorneuronen bij ALS.

Voorafgaand werk op het gebied van glaucoom suggereert dat OPTN een belangrijke rol speelt bij het afsluiten van belangrijk cellulair transport rond het cytoplasma en het membraan voor de afscheiding. En net als mutaties in SOD1, TDP-43 en FUS, mutaties in OPTN veroorzaken een bijeenhopen van eiwit in het cytoplasma van de motorneuronen, misschien door het verstoren van het verloop van het transport en het veroorzaken van een “verkeersopstopping”. Een kettingbotsing kan mogelijk de functies van andere eiwitten waarmee OPTN interactie heeft verstoren, zoals myosine, zeggen de onderzoekers. Toevallig heeft myosine ook interactie met FUS.

Kawakami en zijn collega’s identificeerden nog een interessant gemeenschappelijk kenmerk bij OPTN, SOD1, TDP-43 en FUS. Ze merkten OPTN afwijkingen op van motorneuronen bij gevallen van sporadische ALS en bij familiale gevallen zonder OPTN mutaties, wat suggereert dat het eiwit zou kunnen betrokken zijn bij de cellulaire processen die aan de grondslag liggen van alle vormen van ALS. Klonters van SOD1, TDP-43 en FUS zijn ook waargenomen bij gevallen zonder mutaties in de respectievelijke genen.

Hoewel mutaties in OPTN voor het eerst in verband werden gebracht met glaucoom in 2002 hebben wetenschappers pas recent (april 2010) transgene muizen ontwikkeld met een overexpressie van het normale gen en drie glaucoom geassocieerde mutaties. Of deze muizen een algemeen inzicht kunnen aantonen in de rol van OPTN bij neurodegeneratie is nog onduidelijk. Maar de ontwikkeling van transgene muizen die specifiek aan ALS geassocieerde mutaties bevatten zullen een sleutelrol spelen in het begrijpen van de rol van OPTN bij ALS.

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: ALS Independence