Onderzoek brengt aan het licht hoe subtiele veranderingen in microRNAs kan leiden tot ALS

27-09-2021

Onderzoekers ontdekken een omslagpunt in genetische veranderingen die de ontwikkeling van de ziekte in een dierenmodel in de hand werkt.

Dit recente onderzoek rond microRNAs (miRNAs), regulatoire moleculen die de eiwitproductie afremmen, heeft belangrijke implicaties voor de analyse en de behandeling van de onderliggende oorzaken van amyotrofe laterale sclerose (ALS) en van andere neurologische en psychiatrische aandoeningen. Deze bevindingen zouden ook van toepassing kunnen zijn op een breed scala aan ziekten zoals kanker die veranderingen teweegbrengen in de genexpressieniveaus.

Als mensen denken aan het verband tussen genen en ziekte, stellen ze zich daarbij vaak iets voor dat werkt als een lichtschakelaar: is het gen normaal, dan heeft de drager ervan de ziekte niet; raakt het gen daarentegen gemuteerd, dan gaat een schakelaar aan en heb je de ziekte. 

Maar zo eenvoudig is het lang niet altijd. Ziekteveroorzakende genen vertonen vaak verschillende gradaties in het aan- of uitgeschakeld zijn. In deze gevallen is er sprake van een omslagpunt. Met slechts een incrementele biologische verandering rond een kritische drempelwaarde, kan de gezondheidstoestand van een persoon gaan van symptoomvrij naar zeer ziek. Recent onderzoek dat over deze thematiek door het Salk Instituut werd verricht heeft gevolgen voor de analyse en de behandeling van de onderliggende oorzaken van amyotrofe laterale sclerose (ALS) en van andere neurologische en psychiatrische aandoeningen. Het onderzoek, dat op 26 augustus 2021 werd gepubliceerd in Neuron, zou ook impactvol kunnen zijn voor tal van ziekten zoals kanker die veranderingen teweegbrengen in de genexpressieniveaus. 

"Dit wordt steeds meer een nieuwe en uitermate interessante piste voor ALS-onderzoek," verklaart Salk Professor Samuel Pfaff, hoofdauteur van het blad. "Onze studie is erg revelerend over de wijze waarop genregulatie gebeurt in neuronen. Ofschoon onze experimenten werden uitgevoerd op muizen, geloven we dat deze onderzoeksresultaten ook toepasbaar zullen zijn op de mens."
Bij patiënten werd een handvol genen aangetroffen die geassocieerd zijn met ALS, een ziekte die de motorneuronen aantast en uiteindelijk leidt tot verlamming. Wat vele van deze genen gemeenschappelijk hebben is dat ze betrokken zijn bij de aanmaak van microRNA’s (miRNAs) -- regulatoire moleculen die de eiwitproductie afremmen. In het eerste deel van dit onderzoek, deed het team een systematische beoordeling van eerdere studies die microRNA niveaus in kaart brengen van patiënten met ALS. Daarbij viel op dat eenzelfde microRNA, namelijk miR-218, over alle studies heen, telkens lager optekende in ALS-patiënten zonder evenwel geheel te verdwijnen. Daarop besliste het team te onderzoeken waarom specifieke miR-218 niveaus belangrijk zijn voor de normale werking van motoneuronen.

Salk wetenschapper, Neal Amin, een klinisch geleerde en postdoctoraal onderzoeker verbonden aan de Universiteit van Stanford, ontwikkelde aan de hand van een ALS-muizenmodel een strategie om de miR-218 niveaus eindelijk gecontroleerd te verlagen teneinde het effect ervan te bestuderen op de controle die motorneuronen uitoefenen over de spierfunctie. Amin kwam tot de bevinding dat er ergens tussen 36 en 7 procent van de normale niveaus een kritisch omslagpunt ligt dat spierverlamming veroorzaakt en leidt tot de dood. Bij meer dan 36 procent zijn neuromusculaire knooppunten normaal en gezond; bij minder dan 7 procent treden er neuromusculaire tekorten op die uitmonden in een fatale afloop. De rest van het onderzoek was er vooral op gericht om meer inzicht te verwerven over de reden waarom dat precies het geval was. 

Blijkt dat miR-218 de werking reguleert van zo’n 300 verschillende genen. Vele van deze genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de wijze waarop motorneuronen axonen aanmaken en signalen doorsturen naar de spieren. Zodra de niveaus van miR-218 onder 36 procent zakten, bleken de neuronen aanzienlijk minder signalen uit te zenden naar de spieren. Om te achterhalen hoe miR-218 verschillende genen beïnvloedt, werd door de onderzoekers gebruik gemaakt van innovatieve labotools.
"Eerder dan met een lichtschakelaar, moet de werking van de miR-218 molecule vergeleken worden met die van een dirigent die een orkest leidt van 300 muzikanten die samen spelen," licht Amin toe. "In plaats van alle muzikanten te vragen om het volume van hun instrumenten gezamenlijk te verlagen, geeft het sommige muzikanten de instructie om stiller te spelen en andere om volledig te stoppen met spelen. Het oefent een veel dynamischere en complexere controle uit over de genfunctie dan we ooit eerder hadden vermoed. "
Volgens de betrokken wetenschappers laat de studie van deze bijstelling in dierenmodellen toe om veel meer te weten te komen over de manier waarop genetische mutaties die de genexpressie verlagen patiënten vatbaarder maakt voor het ontwikkelen van hersenaandoeningen. Deze inzichten zouden wegen kunnen openen naar nieuwe behandelingswijzen die de kern aanpakken van de biologische veranderingen die tot ziekte leiden. Dit wetenschappelijk onderzoek heeft niet alleen grote implicaties voor ALS, maar ook voor andere ziekten van het zenuwstelsel zoals schizofrenie, dat ook werd geassocieerd met veranderingen in miRNA-expressieniveaus.

"We denken dat deze processen ook voorkomen bij andere ziekten die verband houden met genen en veroudering, waaronder kanker," verklaart Samuel Pfaff, die de Benjamin H. Lewis leerstoel bekleedt aan het Salk Instituut. "Nu we een nieuwe manier gevonden hebben om dierenmodellen te creëren aan de hand waarvan we kunnen achterhalen hoe genetische ziekten ontstaan en zich verder ontwikkelen, kunnen we ook de mechanismen blootleggen die aan deze ziekten ten grondslag liggen en ons een beter begrip vormen van de complexe activiteiten ervan.”

Vertaling: Petra Ghysens
Bron: Salk Institute

Share