Onderzoek naar BIIB105 rekruteert patiënten met of zonder ATXN2-mutaties

ALS-studie van een therapie die het ataxine-2-eiwit als doelwit kiest om de niveaus van het TDP-43-eiwit te verlagen

Een fase 1/2 klinische studie onderzoekt de veiligheid en de verdraagbaarheid op de lange termijn van BIIB105, een door Biogen ontwikkelde behandeling die zich in onderzoeksfase bevindt en die het ataxine-2-eiwit als doelwit kiest, ten behoeve van ALS-patiënten.

De studie heet ALSpire (NCT04494256) en rekruteert momenteel volwassenen met ALS in 12 sites in de VS, Canada en Europa. Begin volgend jaar zouden nog eens twee nieuwe sites — twee in de VS en één in Spanje — deelnemen.

Het ontwerp en de doelstellingen van de studie werden onlangs besproken door Jonathan Glass, MD, professor aan de Emory University’s School of Medicine en directeur van het Emory ALS Center, één van de actieve sites van het onderzoek. Hij deed dit ter gelegenheid van de jaarlijkse meeting van het Northeast Amyotrophic Lateral Sclerosis (NEALS) Consortium. Zijn mondelinge presentatie heet ‘The ALS Spire Study: For People with ALS’.

TDP-43-eiwit bereikt een toxisch niveau bij de meeste ALS-patiënten

Een toxische opstapeling van het TDP-43-eiwit in de zenuwcellen doet zich voor bij zowat 95% van de ALS-patiënten en zou leiden tot de dysfunctie en het afsterven van deze zenuwcellen. Studies die werden uitgevoerd met gist en vliegen suggereren dat TDP-43-toxiciteit kan worden voorkomen door het ataxine 2-eiwit als doelwit te kiezen.

Mutaties in ATXN2 — het gen dat verantwoordelijk is voor de productie van ataxine-2 — werden eveneens geïdentificeerd als een genetische risicofactor voor ALS. De mutaties vertonen meer bepaald een ongewoon aantal herhalingen van een trio van nucleotiden, of DNA-bouwstenen. Door deze herhalingen wordt een aminozuur dat glutamine heet te vaak gekopieerd om nog te kunnen worden toegevoegd aan ataxine-2-eiwit.

Vooral de aanwezigheid van herhalingen van gemiddelde lengte van deze sequentie, polyglutamineherhalingsexpansies (polyQ) genaamd, zou verband houden met een groter risico op ALS, en uit een aantal studies blijkt dat hoe hoger het aantal herhalingen uitvalt, des te kleiner de overlevingskansen zijn.

Preklinisch werk met een muizenmodel van met TDP-43 geassocieerde ALS toonden eveneens aan dat een blokkering van het ataxine-2-eiwit het leven van de dieren kan verlengen en de ziektevoortgang kan vertragen.

BIIB105 is een antisens oligonucleotide dat de hoeveelheid ataxine-2 in cellen reduceert. Het verbindt zich daartoe met het mRNA van ataxine-2 — de intermediaire molecule die wordt aangemaakt uit het gen en dat nodig is voor de eiwitproductie — zodat het wordt afgebroken en zodat vermeden wordt dat ataxine-2 wordt geproduceerd.

Aangezien ataxine-2 betrokken is bij een abnormale ophoping van TDP-43, moet BIIB105 voorkomen dat TDP-43 abnormale eiwitklonters vormt en zenuwceltoxiciteit veroorzaakt. Zodoende moet het middel de ALS-progressie remmen.

ALSpire is een tweedelige studie met een escalerende dosis en onderzoekt de veiligheid en verdraagbaarheid van BIIB105 bij zowat 108 ALS-patiënten met of zonder polyQ-herhalingen in het ATXN2-gen.

In het eerste deel krijgen de patiënten willekeurig één van vier dosissen BIIB105 of een placebo toegediend via een rechtstreekse injectie in het ruggenmergkanaal (intrathecale injectie).

De deelnemers in de eerste drie doseringsgroepen (groepen A, B en C) werden gedurende drie maanden behandeld. De behandeling van deze patiënten is nu afgerond en men is begonnen met het tweede deel — een openlabel extensiefase op de lange termijn — waarbij iedereen BIIB105 krijgt op het derde doseringsniveau. Dat zei Glass tijdens zijn presentatie.

ALSpire rekruteert wereldwijd zijn laatste patiënten

Voor groep D, de vierde doseringsgroep, worden momenteel zowat 48 volwassen met polyQ-ALS geworven. Zij zullen gedurende zes maanden willekeurig worden toegewezen aan een regime van BIIB105 dan wel placebo. De groep D-patiënten die het eerste deel afwerken, zullen eveneens deelnemen aan de openlabelfase en de hoogste dosis krijgen.

Volgens Glass werden tot nog toe acht ALS-patiënten en drie polyQ-ALS-patiënten gerekruteerd voor deze vierde doseringsgroep. Hiervoor komen ALS-patiënten in aanmerking zonder gekende SOD1- en FUS-genmutaties – die beide verband houden met de ziekte – noch een familiegeschiedenis van SOD1/FUS-ALS.

De algemene doelstelling van ALSpire bestaat erin de veiligheid en verdraagbaarheid van BIIB105 op de lange termijn in te schatten. Tot de secundaire eindpunten behoren een beoordeling van de farmacokinetiek van de behandeling — de bewegingen ervan in, door en uit het lichaam — alsmede de biomerkerniveaus en de mate van ziektevoortgang.

De onderzoekers willen ook de impact beoordelen van een vroegere start van de behandeling — namelijk bij diegenen die willekeurig werden toegewezen aan BIIB105 in het eerste deel van het onderzoek — versus een uitgestelde start, dat wil zeggen bij patiënten die aanvankelijk een placebo kregen en pas drie tot zes maanden later met de actieve behandeling begonnen in het tweede deel van de studie. ALSpire wordt waarschijnlijk in juli 2026 afgerond.

Biogen ontwikkelt ook tofersen als potentiële behandeling voor ALS-patiënten met SOD1-mutaties. Uit gegevens van klinisch onderzoek die werden gepresenteerd tijdens NEALS bleek dat als de therapie vroegtijdig werd toegediend, ze de ziektevoortgang kon vertragen.

Een lopend fase 3-onderzoek, ATLAS (NCT04856982) genaamd, evalueert tofersen bij mensen met SOD1-mutaties en vooralsnog zonder ALS-symptomen. Ook het doel van deze studie werd besproken in een presentatie tijdens NEALS. Het bestaat erin te beoordelen of een behandeling van één jaar met tofersen in vergelijking met een placebo de intrede van de symptomen kan uitstellen.

ATLAS rekruteert wereldwijd tot 150 volwassenen en moet zijn afgerond tegen augustus 2027.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today