Sanofi start Fase 2 HIMALAYA-studie van SAR443820 bij ALS

De fase 2-studie zal een behandelingsperiode van 24 weken omvatten, gevolgd door een open-label behandelingsperiode van 80 weken met de kleine molecule RIPK1-remmer. Het doel is 260 patiënten met ALS in te schrijven.

Sanofi is begonnen met de dosering van SAR443820, zijn kleine molecule RIPK1-remmer die doordringt in het centrale zenuwstelsel, in de fase 2-studie HIMALAYA (NCT05237284) bij personen met amyotrofe laterale sclerose (ALS).

De fase 2-studie is nog steeds aan het rekruteren en heeft een geschatte rekrutering van 260 patiënten. De studie heeft een tweeledige opzet: eerst een dubbelblinde, 24 weken durende periode met de toediening van tweemaal daags oraal SAR443820 of placebo, gevolgd door een open-label placebo-switch periode die zal doorgaan tot week 106 voor degenen die het eerste deel met succes hebben voltooid. Voorafgaand aan de 24 weken durende behandelingsperiode zal een 4 weken durende screeningsperiode plaatsvinden, en het open-label gedeelte zal worden gevolgd door een 2 weken durende follow-up periode na de behandeling, met een maximale totale studieduur van 110 weken.

De randomisatie is afhankelijk van de geografische regio van de studieplaats, bulbair versus andere lichamelijke gebieden waar de ziekte begint, evenals van het nemen van riluzole (Rilutek; Sanofi) en edaravone (Radicava; Mitsubishi Tanabe Pharma America). De deelnemers van de studie zullen klinisch worden onderzocht op de basislijn, in de weken 2, 4, 8, 16 en 24, en zullen telefonisch worden bevraagd in de weken 12 en 20.

"ALS is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte waarvoor effectieve behandelingsopties een kritieke onvervulde medische behoefte zijn," zei Nazem Atassi, MD, global head, Early Neuro Development, Sanofi, in een verklaring. "We zijn zeer bemoedigd door de resultaten van de fase 1-studie met SAR443820 in gezonde vrijwilligers, waarin een robuuste doelwit betrokkenheid werd aangetoond bij doses die over het algemeen goed worden verdragen. Op basis van deze resultaten zijn we verheugd om de HIMALAYA fase 2 ALS-studie te starten en kijken we uit naar de samenwerking met Denali en de ALS-gemeenschap om de ontwikkeling van deze nieuwe onderzoekstherapie vooruit te helpen."

De primaire uitkomstmaten van HIMALAYA zijn de verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) totaalscore op week 24, evenals de gecombineerde beoordeling van de functie en overleving (CAFS) score op week 52. De studie omvat meer dan 15 secundaire metingen, waarvan er verschillende worden gemeten in week 24, waaronder de CAFS-score, langzame vitale capaciteit, spierkracht gemeten met handdynamometrie, verandering in de ALS Assessment Questionnaire, serum neurofilament lichte keten, en het aantal patiënten met behandelings-emergente ongewenste voorvallen (TEAE) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE).

SAR443820 is een kleine molecule remmer van RIPK1 voor het centrale zenuwstelsel (CZS). In preklinische modellen van zowel ALS als multiple sclerose (MS) is aangetoond dat remming van het eiwit in de tumor necrose factor pad de ziekteprogressie vertraagt. De FDA heeft eerder de fast track aanwijzing voor SAR443820 voor de behandeling van ALS toegekend.

De resultaten van de fase 1-studie (NCT04982991) zijn bekendgemaakt tijdens de 2021 Annual Northeast ALS (NEALS) Meeting, die virtueel op 6-7 oktober is gehouden. SAR443820, voorheen bekend als DNL788, is ontwikkeld door wetenschappers van Denali Therapeutics, dat eind 2018 een samenwerkingsverband aanging met Sanofi om de therapieklasse te ontwikkelen en te commercialiseren. Denali zal een mijlpaalbetaling van $ 40 miljoen ontvangen van Sanofi voor deze proefinitiatie.

"De initiatie van deze fase 2-studie markeert een belangrijke mijlpaal in het SAR443820-ontwikkelingsprogramma en onze RIPK1-remmer-samenwerking met Sanofi," zei Carole Ho, MD, chief medical officer, Denali, in een verklaring. "We zijn verheugd over de vooruitgang van Denali's portfolio in ALS met deze mijlpaal. Denali is geëngageerd om samen te werken met de ALS-gemeenschap terwijl we werken naar een verenigd doel om mogelijk levensreddende therapieën te ontwikkelen voor mensen die leven met ALS."

In januari 2022 liet de FDA een klinische hold plaatsen op Denali's investigational new drug application voor DNL919, een antilichaamtransportmiddel (ATV) dat is ontworpen om het TREM2-eiwit te activeren en de microglia functie te normaliseren bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD). De officiële kennisgeving van de clinical hold letter van de FDA kwam op 12 januari 2022, per e-mail. Denali merkte op dat het van plan was een update te geven zodra het "een duidelijk pad voorwaarts" had geïdentificeerd, maar gaf geen specifieke details.

Dat nieuws volgde op een aankondiging van Denali van 2 dagen eerder, waarin stond dat Takeda Pharmaceutical Company zijn optie zou uitoefenen om de behandeling voor patiënten met de ziekte van Alzheimer mee te ontwikkelen en mee te commercialiseren. Takeda is ook een partner van Denali voor DNL593, een behandeling voor frontotemporale dementie granuline. In dezelfde verklaring kondigde Denali ook plannen aan om de eerste klinische gegevens over DNL919 vrij te geven om zijn transportvehikelplatform verder te valideren.

Vertaling: Ann Bracke
Bron: NEUROLOGY LIVE