Wave Life Sciences kondigt positieve update aan van lopende Fase 1b/2a FOCUS-C9 studie, gedreven door krachtige, duurzame vermindering van Poly(GP) met lage, enkelvoudige doses van WVE-004

17-05-2022

Vermindering van poly(GP), een belangrijke biomarker voor ziekte die op doelbetrokkenheid wijst,  waargenomen in alle behandelingsgroepen na eenmalige doses.

Verlenging van de observatieperiode van de dosis van drie maanden (dag 85) tot zes maanden om de maximale vermindering van poly(GP) en de duur van het effect van lage, eenmalige doses te bepalen.

Dosering in multidosis 10 mg cohort in volle gang; follow-up op langere termijn van cohorten met eenmalige doses en multidosisgegevens verwacht in 2022.

Eerste gegevens bij mensen ondersteunen de preklinische tot klinische vertaling van de volgende generatie PN-chemie-bevattende moleculen; klinische gegevens van HD- en DMD-programma's worden ook in 2022 verwacht.

Wave Life Sciences Ltd., een klinisch geneticabedrijf dat zich toelegt op het leveren van levensveranderende behandelingen voor mensen die vechten tegen verwoestende ziektes, kondigde vandaag een positieve update aan van de lopende Fase 1b/2a FOCUS-C9 studie van WVE-004, de klinische kandidaat van het bedrijf voor C9orf72-geassocieerde amyotrofe laterale sclerose (C9-ALS) en frontotemporale dementie (C9-FTD). FOCUS-C9 (NCT04931862) is een adaptieve proef die is opgezet om snel het dosisniveau en de doseringsfrequentie te optimaliseren op basis van vroege indicatoren van doelbetrokkenheid. De vandaag aangekondigde update van de studie is het gevolg van de waarneming van krachtige, duurzame verminderingen van poly(GP) dipeptide repeat-eiwitten in cerebrospinaal vocht (CSF) met lage, eenmalige doses van WVE-004. Poly(GP) is een belangrijke biomarker voor de ziekte van C9-ALS/C9-FTD die, wanneer verminderd in CSF, wijst op de betrokkenheid van WVE-004 bij het ziektedoel in de hersenen en het ruggenmerg. 

“ALS en FTD zijn ernstige, levensbedreigende aandoeningen waarbij de vooruitgang op het gebied van ziektemodificerende therapieën uiterst beperkt is gebleven. Hoewel het nog vroeg is, zijn deze gegevens bemoedigend en bieden ze de mogelijkheid om de ziekte op RNA-niveau aan te pakken," aldus Merit Cudkowicz, MD, hoofd van de afdeling Neurologie, directeur van het Sean M. Healey & AMG Centrum voor ALS in het Massachusetts General Hospital en voorzitter van het klinisch adviescomité voor FOCUS-C9. “Bovendien is het bemoedigend om de voordelen te zien van de adaptieve opzet van de studie, waar deze vroege analyse al heeft geholpen om de onderzochte doses te beperken en een nauwkeuriger, real-time onderzoek van de dosisrespons en optimalisatie mogelijk heeft gemaakt.”

Reducties in poly(GP) werden waargenomen in alle actieve behandelingsgroepen (10 mg, n=2 patiënten; 30 mg, n=4 patiënten; 60 mg, n=3 patiënten), en bereikten statistische significantie ten opzichte van placebo (n=3 patiënten) na eenmalige doses van 30 mg, met een reductie in poly(GP) van 34% op dag 85 (p=0,011). Ten tijde van de analyse had geen van de patiënten die 60 mg toegediend kregen dag 85 bereikt.

Aangezien de vermindering van poly(GP) in het 30 mg enkelvoudige dosis-cohort niet lijkt te zijn gestabiliseerd, zal Wave de observatieperiode verlengen van ongeveer drie maanden (85 dagen) tot ongeveer zes maanden om de maximale vermindering van poly(GP) en de duur van het effect van lage enkelvoudige doses te bepalen. Op basis van de duurzaamheid en de werkzaamheid waargenomen in het 30 mg cohort, is FOCUS-C9 aangepast om extra patiënten op te nemen die 20 mg en 30 mg enkelvoudige doses van WVE-004 krijgen.

Aanvullende verkennende evaluaties omvatten het monitoren van CSF neurofilament light chain (NfL) en klinische resultaten. Bij sommige patiënten in de dosis-cohorten van 30 mg en 60 mg werden NfL-stijgingen in de CSF waargenomen zonder significante veranderingen in klinische resultaten, hoewel de dataset en de duur niet voldoende waren om klinische effecten te beoordelen. De verkennende evaluaties zullen worden voortgezet tijdens de fase met één dosis en de fase met meerdere doses van de FOCUS-C9-studie.

De bijwerkingen waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen, inclusief placebo, en waren meestal mild tot matig van intensiteit. Vier patiënten (waaronder één met placebo) kregen te maken met zware en/of ernstige bijwerkingen; drie daarvan werden door de onderzoekers gerelateerd aan ALS of aan de toediening, en één werd door de onderzoeker gerapporteerd als gerelateerd aan het studiegeneesmiddel. Er waren geen met de behandeling geassocieerde verhogingen van het aantal witte bloedcellen of proteïne in de CSF en er werden geen andere opmerkelijke laboratoriumafwijkingen waargenomen.

Dosering in een multidosis cohort van 10 mg per maand is ook goed op weg, en aanvullende gegevens over enkelvoudige en multidoses worden verwacht in de loop van 2022.

Het bedrijf verwacht dat de aanvullende gegevens over enkelvoudige en multidosering zullen worden gebruikt om het doseringsniveau en de doseringsfrequentie te optimaliseren en om later dit jaar besprekingen met de regelgevende instanties mogelijk te maken over de volgende fase van de ontwikkeling.

“FOCUS-C9 werd ontworpen om in een vroeg stadium een indicatie te geven van de betrokkenheid bij het target, zodat we de dosis snel konden optimaliseren en naar het volgende stadium van ontwikkeling konden gaan. Op basis van onze preklinische PK/PD-modellering verwachtten we dat relatief lage doses het doel zouden bereiken; echter, het zien van dit niveau van poly(GP) knockdown drie maanden na een enkele dosis van 30 mg overtrof onze verwachtingen en we verwachten dat poly(GP) verder zal verminderen met herhaalde toedieningen," zei Michael Panzara, MD, MPH, Chief Medical Officer en hoofd van Therapeutics Discovery and Development bij Wave Life Sciences.

“De volgende stap is het identificeren van een regime dat de knockdown maximaliseert met herhaalde dosering, terwijl mogelijk driemaandelijkse of minder frequente dosering mogelijk is. We zijn de patiënten, gezinnen, onderzoekers en clinici in de studie die ons geholpen hebben deze eerste mijlpaal te bereiken ongelooflijk dankbaar en we kijken uit naar hun voortdurende partnerschap terwijl we werken aan de voltooiing van FOCUS-C9.”

Over WVE-004

WVE-004 is een stereopure antisense oligonucleotide ontworpen met Wave's gepatenteerde chemie, inclusief PN backbone chemie modificaties, om selectief te richten op transcriptionele varianten die een hexanucleotide herhaling uitbreiding (G4C2) bevatten geassocieerd met het C9orf72 gen, waardoor normale C9orf72 proteïnen worden gespaard.

Over de klinische proef FOCUS-C9

De FOCUS-C9-studie is een lopende, wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van fase 1b/2a om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van intrathecale doses WVE-004 in enkelvoudige en meervoudige oplopende volgorde voor mensen met C9-ALS en/of C9-FTD. Andere doelstellingen zijn de meting van poly(GP) DPR-eiwitten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), farmacokinetiek (PK) van plasma en CSF, en verkennende biomarkers en klinische resultaten. De FOCUS-C9-studie is adaptief van opzet, waarbij de dosisescalatie en de doseringsfrequentie door een onafhankelijk comité worden gestuurd.

Over Amyotrofische Laterale Sclerose en Frontotemporale Dementie

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een fatale neurodegeneratieve ziekte waarbij de progressieve degeneratie van motorische neuronen in de hersenen en het ruggenmerg leidt tot het onvermogen om spierbewegingen te initiëren of te controleren. Mensen met ALS kunnen het vermogen verliezen om te spreken, te eten, te bewegen en te ademen. ALS treft maar liefst 20.000 mensen in de Verenigde Staten.

Frontotemporale dementie (FTD) is een fatale neurodegeneratieve ziekte waarbij een progressief verlies van zenuwcellen in de frontale kwabben en de temporale kwabben van de hersenen leidt tot persoonlijkheids- en gedragsveranderingen, alsook tot een geleidelijke verslechtering van de taalvaardigheid. Het is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van beginnende dementie bij mensen onder de 65 jaar. FTD treft maar liefst 70.000 mensen in de Verenigde Staten.

Een hexanucleotide herhalingsexpansie (G4C2) is de meest voorkomende bekende genetische oorzaak van de sporadische en overgeërfde vormen van ALS en FTD. De uitbreiding leidt tot de productie van gemodificeerde sense- en antisense-transcripten die nucleaire RNA-kernen kunnen vormen en coderen voor dipeptide-eiwitherhalingen (DPR's), waarvan wordt aangenomen dat ze de pathologie van de ziekte aansturen. Bovendien kan de G4C2-expansie de expressie van het eiwit C9orf72 verminderen, wat de regulering van de neuronale functie en het immuunsysteem beïnvloedt.

In de Verenigde Staten komen mutaties van het C9orf72-gen voor in ongeveer 40% van de gevallen van familiale ALS en ~8-10% van de gevallen van sporadische ALS. Bij FTD komen de mutaties voor in 38% van de familiaire gevallen en in 6% van de sporadische gevallen.

 

Vertaling: E. Van Daele
Bron : website Wave Life Sciences
 

Share