28 november 2025

verkorte versie

Neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD), zijn medische aandoeningen gekarakteriseerd door de progressieve degradatie van cellen in de hersenen, het ruggenmerg en de zenuwen. Na verloop van tijd veroorzaken deze ziekten een achteruitgang van mentale en fysieke functies, zoals geheugen en cognitieve tekorten of een verlies van vrijwillige spiercontrole en een onvermogen om bepaalde lichaamsdelen te bewegen.

Vorige studies toonden dat ALS en FTD geassocieerd worden met de disfunctie van het TAR-DNA-bindende eiwit 43 (TDP-43). In patiënten met deze ziekten is er een abnormale ophoping van dit eiwit gevonden in het cytoplasma (d.w.z. de gelachtige vloeistof in de cel), terwijl het verminderde in de nucleolus (d.w.z. het “controle center” van de cel waarin het genetisch materiaal opgeslagen wordt).

De link tussen dit patroon van TDP-43 ophoping en sommige neurodegeneratieve ziekten is nu goed gedocumenteerd. Hoe dan ook, zijn de moleculaire processen, die het eiwit gebruikt om het RNA van de patiënt te reguleren en waarmee het bijdraagt aan het verloop van deze ziekten, nog niet volledig verklaard.

Twee onderzoeksteams aan Stanford University en University College London (UCL), die publiceerden in Nature Neuroscience, suggereren dat dit verlies van TDP-43 een mechanisme, gekend als alternatieve polyadenylatie, kan beïnvloeden. Dat mechanisme speelt een belangrijke rol in genexpressie en de functie van eiwitten.

“Ons project is ontstaan vanuit een cruciale leemte in begrijpen hoe TDP-43-dysfunctie RNA-verwerking beïnvloedt bij ALS en FTD. TDP-43 heeft een cruciale rol in de verwerking van RNA in cellen,” vertelt Yi Zeng, onderzoeker aan Stanford en coauteur van de eerste paper, aan Medical Xpress.

“In ALS en FTD verlaat het de nucleolus en vormt het toxische ophopingen in het cytoplasma van degenererende neuronen. Recente doorbraken toonden dat dit fouten veroorzaakt bij de splicing, de ontbrekende editor slaagt er niet in om ongewenste delen uit de RNA-boodschappen te verwijderen. Dit beïnvloedt belangrijke genen zoals STMN2 en UNC13A; ons lab heeft mee de fouten in de splicing van UNC13A ontdekt.

Aanvullend op deze veel onderzochte functie staat het eiwit TDP-43 bekend voor zijn andere functies die niet zo veel onderzocht worden in de context van neurodegeneratie. Sommige eerdere studies vonden dat dit eiwit, via polyadenylatie, mee bepaalt waar de RNA ‘boodschappen’ zullen eindigen.

“Het is zoals beslissen waar het punt komt aan het einde van een zin – zet het op de verkeerde plaats en je verandert de betekenis volledig,” zegt Zeng. “Waar het einde van RNA zich bevindt, bepaalt zijn stabiliteit, lokalisatie, hoe veel eiwit er wordt aangemaakt en zelfs welk eiwit aangemaakt wordt. Verschillende eindpunten kunnen de output van een gen volledig veranderen.”

Vertaling: Joske Van Peer

Bron: Medical Xpress