Neil Shneider, neuroloog en wetenschapper aan Columbia, is altijd recht voor z’n raap met de ALS-patiënten die zich vrijwillig aanmelden voor experimentele therapieën. “Ze vragen altijd of ze resultaat mogen verwachten”, zegt hij. “Mijn antwoord luidt steevast dat we hopen de ziekte te kunnen vertragen of de voortgang zelfs een halt kunnen toeroepen.” 

Het kwam dan ook als een grote verrassing toen één van Shneiders experimentele middelen – het resultaat van zijn onderzoek – grote voordelen opleverde.

“Als we nieuwe middelen tegen ALS uitproberen, verwachten we meestal niet al te veel klinisch resultaat, maar bij één van onze patiënten trad ongezien functioneel herstel op. Dit kwam als een verrassing en dat is zeer motiverend voor de onderzoekers en de ALS-gemeenschap.”

Neil Shneider, neuroloog en wetenschapper aan Columbia

Opmerkelijke succesverhalen

De gegevens van 12 patiënten – die allen werden behandeld met een therapie tegen een zeldzame vorm van ALS die wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het FUS-gen – werden door Shneider gepubliceerd in een reeks gevalsartikelen in the Lancet. 

Hoewel deze genmutaties slechts 1% à 2% van alle ALS-gevallen vertegenwoordigen, zijn ze verantwoordelijk voor sommige van de meest agressieve vormen van ALS, die meestal toeslaan bij adolescenten en jongvolwassenen. Bij patiënten met de mutaties stapelen giftige FUS-eiwitten zich op in de motorneuronen die de spieren controleren en uiteindelijk sterven de neuronen af.

Twee patiënten in de publicatie gingen er verbazend goed op vooruit dankzij de experimentele therapie, die ulefnersen (voorheen jacifusen) heet en die werd ontwikkeld door Shneider in samenwerking met Ionis Pharmaceuticals.

Een jonge vrouw die al sinds 2020 de therapie kreeg ingespoten, kon weer zonder hulp lopen en ademen zonder ventilatiesysteem. Ze leefde trouwens langer met FUS-ALS dan haar lotgenoten. 

Een tweede patiënt, midden 30, was asymptomatisch toen hij met de behandeling begon, maar uit de elektrische activiteit in zijn spieren bleek dat de symptomen weldra zouden intreden. De man krijgt al drie jaar de experimentele behandeling en de symptomen zijn nog niet doorgebroken. Bovendien is de elektrische spieractiviteit erop vooruitgegaan.

Na zes maanden behandeling ervaarden de meeste patiënten in de reeks een daling van maximaal 83% van de niveaus van neurofilament lichte ketting, een eiwit dat een biomerker voor zenuwschade vormt. 

“Hieruit blijkt dat als we vroeg genoeg en op het juiste moment en de juiste plaats ingrijpen, we de ziektevoortgang kunnen remmen en zelfs functioneel herstel in de hand kunnen werken”, zegt Shneider. “Het vormt ook een mooi voorbeeld van precisiegeneeskunde en therapeutische ontwikkelingen die stoelen op wetenschap en op een goed begrip van de biologische aspecten van de ziekte.”

De meeste symptomatische patiënten in de reeks overleefden het niet, maar volgens Shneider “ondervond een aantal van hen voordelen van de behandeling. De ziekte schreed trager voort en ze leefden langer.” 

De gevalsreeks toont ook aan dat het middel veilig is en goed wordt verdragen en geen ernstige bijwerkingen heeft. 

Op basis van de resultaten van de eerste patiënt besloot Ionis Pharmaceuticals geld te besteden aan een wereldwijd klinisch onderzoek naar het middel. Dat onderzoek wordt geleid door Shneider en momenteel aan de gang is.

 “We kijken reikhalzend uit naar de resultaten en we hopen dat ulefnersen op basis van de resultaten van het onderzoek zal worden goedgekeurd”, zegt Shneider.

Het verhaal achter ulefnersen

De ontwikkeling ulefnersen begon bij één patiënt maar groeide uit tot een volwaardig klinisch onderzoek dat de strijd aanbindt tegen deze agressieve vorm van ALS.

Die eerste patiënt was Jaci Hermstad uit Iowa. Een paar jaar daarvoor was haar identieke tweelingzuster al aan de ziekte gestorven. Shneider ontwikkelde in samenwerking met Ionis Pharmaceuticals een middel dat nog nooit was uitgeprobeerd op mensen en dat de symptomen van Jaci moest bestrijden.

Hij meende een goede kans op slagen te hebben. Een paar jaar tevoren had hij experimenten uitgevoerd op muizen waaruit bleek dat FUS-mutaties cellen ertoe aanzetten eiwitten te produceren die giftig zijn voor motorneuronen. Uit de resultaten van zijn onderzoek bleek dat het reduceren van de giftige-FUS-niveaus de aanvang en voortgang van ALS kon voorkomen of afremmen. 

Shneider was ervan overtuigd over een probaat middel te beschikken. Het behoort tot een opkomende en veelbelovende klasse van middelen die gebruikmaakt van korte stukken DNA die antisense oligonucleotides of ASO’s worden genoemd. Ze moeten specifieke genen het zwijgen opleggen en de productie stilleggen van de eiwitten die ze coderen. 

Ulefnersen werd nu net ontworpen om het FUS-gen het zwijgen op te leggen en de productie van normale en giftige FUS-eiwitten te remmen. “Omdat we ook vaststelden dat volwassen neuronen een reductie van normale FUS-eiwitten aankunnen, kon het middel groen licht krijgen”, zegt Shneider.

In 2019 vroeg Shneider toestemming aan het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) om Jaci ulefnersen te geven. Dit moest kaderen in het programma voor geëxpandeerd gebruik, ook wel ‘meevoelend gebruik’ genoemd.”

Sindsdien werden wereldwijd en in het kader van verruimd gebruik al minstens 25 patiënten behandeld met ulefnersen (dat nog jacifusen heette toen Jaci Hermstad ermee werd behandeld). Tot die groep behoort het dozijn patiënten dat in het Lancet-artikel wordt belicht.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Columbia University Irving Medical Center