Lorsque le neurologue et scientifique de Columbia, Neil Shneider, s’adresse à ses patients atteints de SLA qui se portent volontaires pour des thérapies expérimentales, il fait preuve d’une honnêteté sans faille.  » Les patients me demandent toujours : « Qu’est-ce que je peux espérer obtenir ? », explique Shneider.  « Et je réponds toujours que, dans la plupart des essais cliniques, nous espérons pouvoir ralentir la maladie, voire enrayer sa progression. » 

Ce fut donc une grande surprise lorsque certains patients traités avec un médicament expérimental – une thérapie issue des efforts de recherche de Shneider – ont montré des améliorations.

Lorsque nous testons de nouveaux médicaments contre la SLA, nous ne nous attendons pas à constater d’amélioration clinique. Ce que nous avons constaté chez un patient est une récupération fonctionnelle sans précédent. C’est surprenant et profondément motivant pour nous, la communauté de recherche sur la SLA, mais aussi pour la communauté des patients atteints de SLA.

Neil Shneider, Columbia neurologist and scientist

Réussites remarquables

Les données de 12 patients, tous traités par ce nouveau traitement contre une forme rare de SLA causée par une mutation génétique du gène FUS, ont été présentées dans une série de cas publiée en ligne par Shneider dans la revue The Lancet.

Bien que ces mutations génétiques ne soient responsables que de 1 à 2 % des cas de SLA, elles causent certaines des formes les plus agressives de SLA, qui débutent chez les adolescents et les jeunes adultes. Chez les patients porteurs de ces mutations, les protéines FUS toxiques s’accumulent dans les motoneurones qui contrôlent les muscles du patient,  éventuellement tuant les neurones.

Deux des patients de la série de cas publiée ont remarquablement répondu au traitement expérimental, l’ulefnersen (anciennement connu sous le nom de jacifusen), développé par Shneider en collaboration avec Ionis Pharmaceuticals.

Une jeune femme, qui a reçu des injections de ce traitement depuis fin 2020, a retrouvé la capacité de marcher sans aide et de respirer sans ventilateur, deux fonctions qu’elle avait perdues à cause de la SLA. Elle a vécu plus longtemps avec cette maladie que tout autre patient connu atteint de cette forme juvénile de SLA FUS.

Le deuxième patient, un homme d’une trentaine d’années, était asymptomatique lorsqu’il a commencé le traitement, mais les tests d’activité électrique de ses muscles indiquaient que des symptômes allaient probablement apparaître rapidement. Après trois ans de traitement continu avec le médicament expérimental, l’homme n’a toujours pas développé de symptômes de la FUS-ALS et l’activité électrique anormale de ses muscles s’est améliorée.

Dans l’ensemble, après six mois de traitement, les patients de la série ont connu une diminution pouvant atteindre jusqu’à 83 % d’une protéine appelée neurofilament léger, un biomarqueur des lésions nerveuses. 

« Ces réponses montrent que si nous intervenons suffisamment tôt et que nous poursuivons la bonne cible au bon moment au cours de la maladie, il est possible non seulement de ralentir la progression de la maladie, mais aussi d’inverser certaines des pertes fonctionnelles », déclare Shneider. « C’est aussi un merveilleux exemple de médecine de précision et de développement thérapeutique basé sur la science et la compréhension de la biologie de la maladie. »

Bien que la plupart des autres patients symptomatiques de la série n’aient pas survécu à leur maladie agressive, Shneider affirme que « plusieurs ont apparemment profité du traitement. La progression de leur maladie a ralenti et ils ont vécu plus longtemps en conséquence. »

La série de cas a également montré que le médicament est sûr et bien toléré, sans effet indésirable grave lié au médicament.

Après avoir vu les résultats obtenus chez le premier de ces patients, Ionis Pharmaceuticals s’est engagé à parrainer un essai clinique mondial sur le médicament, dirigé par Shneider, qui est actuellement en cours.

 « Nous attendons maintenant avec impatience ces résultats, qui, nous l’espérons, mènerons à l’autorisation de l’ulefnersen « , a déclaré Shneider.

L’histoire derrière l’ulefnersen

Le développement de l’ulefnersen a commencé en tant  qu’effort pour aider un seul patient et s’est transformé en un essai clinique à grande échelle qui pourrait aider de nombreux patients atteints de cette forme agressive de SLA.

Shneider a testé la thérapie pour la première fois, il y a six ans, sur une patiente de l’Iowa, Jaci Hermstad, dont la jumelle identique était décédée de la maladie des années auparavant. Shneider a travaillé avec Ionis Pharmaceuticals pour développer un médicament, jamais testé sur des personnes, qui pourrait ralentir la progression des symptômes de Jaci.

Il avait de bonnes raisons de croire que le médicament pourrait fonctionner. Quelques années auparavant, ses recherches sur des souris avaient révélé que les mutations du FUS entraînaient  les cellules à produire des protéines toxiques pour les motoneurones. Les résultats suggéraient que la réduction des niveaux de protéines FUS toxiques pourrait prévenir ou retarder l’apparition et la progression de la SLA.

Shneider pensait que le médicament pourrait être un puissant moyen de réduire les protéines FUS. Le médicament appartient à une classe émergente et très prometteuse qui utilise de courts fragments d’ADN, appelés oligonucléotides antisens, ou OAS, pour silencer des gènes spécifiques et inhiber la production des protéines qu’ils codent.

L’ulefnersen a été conçu pour silencer le gène FUS et réduire la production de protéines FUS toxiques et normales. « Etant donné que nous avons également découvert que les neurones matures tolèrent une réduction de la protéine FUS normale, nos études ont fourni la justification du traitement des patients atteints de FUS-SLA avec ce médicament », a déclaré Shneider.

En 2019, Shneider a demandé à la FDA l’autorisation d’administrer l’ulefnersen à Jaci par le biais de son programme d’accès élargi, parfois appelé « usage compassionnel ».

Depuis lors, au moins 25 patients ont été traités avec l’ulefnersen (initialement appelé jacifusen en l’honneur de Jaci Hermstad) dans le monde entier dans le cadre de programmes d’accès élargi, y compris la douzaine de patients décrits dans l’article du Lancet.

Traduction: Viviane

Source: Columbia University Irving Medical Center