14-03-2025

Het HEALEY ALS-platformonderzoek* 

Schrijverscomité voor het HEALEY ALS-platformonderzoek; voor de werkgroep van het HEALEY ALS- platformonderzoek

Hoofdpunten

Vraag: Wat is het effect van pridopidine, een sigma-1 receptoragonist, op amyotrofische laterale sclerose?

Bevindingen: In dit gerandomiseerde platformonderzoek dat verschillende behandelingen test, werden 163 deelnemers gerandomiseerd en kregen pridopidine (n = 121) of een placebo (n = 42). Data van 122 gelijktijdig gerandomiseerde placebo deelnemers van andere behandelingen werden ook verwerkt in de analyses. De verhouding van ziektecijfers, die het ziekteverloop vaststelt waarbij rekening wordt gehouden met overleving, was 0,99. Een waarde lager dan 1 duidt op een vertraging van het ziekteverloop bij pridopidine vergeleken met placebo. Er was dus geen significant voor- of nadeel van pridopidine vergeleken met placebo over een periode van 24 weken.

Betekenis: In deze studie van 24 weken had pridopidine geen impact op het ziekteverloop van amyotrofische laterale sclerose.

Samenvatting
Belang: Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke ziekte. De sigma-1 (σ1) receptor kwam daarbij naar voren als een doel voor interventie.

Doelstelling: De effecten van pridopidine, een sigma-1 receptoragonist, op ALS vaststellen.

Ontwerp, setting en deelnemers: Pridopidine werd getest als behandeling in het HEALY ALS-platformonderzoek, een fase 2/3, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind platformonderzoek. De studie werd uitgevoerd op 54 locaties in de VS van januari 2021 tot juli 2022 met de laatste opvolging op 14 juli 2022. Een totaal van 163 ALS-patiënten werden gerandomiseerd en kregen pridopidine of een placebo. Zo’n 122 bijkomende, gelijktijdig gerandomiseerde placebodeelnemers van een andere behandeling werden opgenomen in de analyses.

Ingrepen: Geschikte kandidaten werden 3:1 gerandomiseerd om tweemaal daags 45 mg orale pridopidine te nemen (n = 121) of een gelijkvormige orale placebo (n =42) voor een geplande duur van 24 weken. 

Belangrijkste resultaten en meetuitkomsten: Het primaire werkzaamheidseindpunt was verandering van de beginwaarde tot en met week 24 in de ernst van de ziekte ALS. Dit werd geanalyseerd aan de hand van een gedeeld bayesiaans parametermodel dat onderdelen heeft voor functie (Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale [ALSFRS-R]) en overleving die met elkaar verbonden werden via een geïntegreerde schatting van behandelingsafhankelijke vertraging van het ziekteverloop over de twee onderdelen. Dat werd aangeduid als de verhouding van ziektecijfers of DRR (disease rate ratio). Als die waarde lager is dan 1, geeft dat aan dat het ziekteverloop vertraagd is met pridopidine tegenover de placebo. Er waren vijf secundaire eindpunten: tijd tot een afname van 2 punten of meer in de totale ALSFRS-R score bij deelnemers met bulbaire disfunctie bij de start, snelheid van de achteruitgang van trage vitale capaciteit* bij deelnemers met bulbaire disfunctie bij de start, percentage van deelnemers zonder verslechtering in de ALSFRS-R bulbaire domeinscore, tijd tot een verandering van 1 punt of meer in de ALSFRS-R bulbaire domeinscore en tijd tot overlijden of permanente ondersteunende beademing.

Resultaten: Van de 162 patiënten (gemiddelde leeftijd 57,5 jaar; 35% vrouwen) die gerandomiseerd werden, de pridopidine behandeling kregen en werden opgenomen in de analyse van de primaire werkzaamheid, hebben 136 (84%) het onderzoek afgerond. In de primaire analyse die pridopidine vergelijkt met de gecombineerde placebogroepen was er geen substantieel verschil tussen pridopidine en placebo in het primaire eindpunt (DRR, 0,99 [95% betrouwbaarheidsinterval, 0,80-1,21]; waarschijnlijkheid van DRR <1; 0,55) en er werden geen verschillen opgemerkt in de componenten van ALSFRS-R of overleving. Er was geen voordeel van pridopidine bij de secundaire eindpunten. In de veiligheidsdataset (pridopidine, n = 121: placebo, n = 163) waren de meest voorkomende bijwerkingen valpartijen (28,1% vs. 29,3% respectievelijk) en spierzwakte (24,0% vs. 31,7 respectievelijk).

Conclusies en relevantie: In deze studie van 24 weken had pridopidine geen impact op het ziekteverloop van ALS.

Registratie onderzoek: ClinicalTrials.gov Identificatiecodes: NCT04297683, NCT04615923

Vertaling: Angélique Van Laer
Bron: JAMA. Online gepubliceerd  17 januari 2025

Woorden gevolgd door (*) worden hieronder uitgelegd voor een beter begrip van de tekst.

(*) Platformonderzoeken zijn een type gerandomiseerd klinisch onderzoek dat het mogelijk maakt om meerdere testgroepen voor behandelingen tegelijkertijd te vergelijken met een samengevoegde controlegroep die gemeenschappelijk is voor de betrokken testgroepen. Deze opstelling maakt het mogelijk om andere testgroepen voor behandelingen toe te voegen. Ze worden beoordeeld door een algemeen protocol.

Bron: Jama: How to use and interpret the results of a platform trial

(*) Trage vitale capaciteit is het volume lucht dat wordt uitgeademd na een volledige inademing via een ongedwongen manoeuvre. Het is een maat voor de ademhalingsfunctie.

Bron: Slow Vital Capacity