06-12-2024

Achtergrond

Hexanucleotide herhaal expansie van C9orf72 is een veelvoorkomende genetische oorzaak van amyotrofische laterale sclerose (ALS). Er zijn geen op C9orf72 gerichte behandelingen beschikbaar. BIIB078 is een experimenteel antisense oligonucleotide gericht op C9orf72 sense RNA. We wilden de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van BIIB078 beoordelen bij deelnemers met C9orf72-geassocieerde ALS.

Methoden

Deze gerandomiseerde gecontroleerde fase 1-studie werd uitgevoerd op 22 locaties in zes landen (Canada, Ierland, Nederland, Zwitserland, het VK en de VS). Volwassenen met ALS en een pathogene herhalingsexpansie in C9orf72 werden willekeurig toegewezen binnen zes cohorten, via Interactive Response Technology in een verhouding van 3:1 per cohort, om BIIB078 (5 mg, 10 mg, 20 mg, 35 mg, 60 mg of 90 mg in respectievelijk cohorten 1-6) of placebo te ontvangen via een intrathecale bolusinjectie. De behandelingsperiode bestond uit drie oplaaddoses van de studiebehandeling, die ongeveer eens per 2 weken werden toegediend, gevolgd door maandelijkse onderhoudsdoses gedurende een behandelingsperiode van ongeveer 3 maanden voor cohorten 1-3 en ongeveer 6 maanden voor cohorten 4-6. Patiënten en onderzoekers waren gemaskeerd voor de behandelingstoewijzing. Het primaire eindpunt was de incidentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen. Dit onderzoek is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT03626012) en is voltooid.

Bevindingen

Tussen 10 september 2018 en 17 november 2021 werden 124 patiënten gescreend voor opname in de studie. 18 patiënten werden uitgesloten en 106 deelnemers werden ingeschreven en willekeurig toegewezen om 5 mg (n=6), 10 mg (n=9), 20 mg (n=9), 35 mg (n=19), 60 mg (n=18) of 90 mg (n=18) BIIB078 of placebo (n=27) te ontvangen. 58 (55%) van de 106 patiënten waren vrouwen. Alle patiënten ontvingen ten minste één dosis van de studiebehandeling en werden opgenomen in alle analyses. Alle deelnemers hadden ten minste één bijwerking; de meeste bijwerkingen waren mild of matig van ernst en leidden niet tot stopzetting van de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen bij met BIIB078 behandelde deelnemers waren vallen, procedurele pijn, hoofdpijn en postlumbaalpunctiesyndroom. 14 (18%) van de 79 patiënten die een dosis BIIB078 kregen, meldden ernstige bijwerkingen, vergeleken met negen (33%) van de 27 patiënten die een placebo kregen. Vijf deelnemers die BIIB078 kregen en drie deelnemers die een placebo kregen, hadden fatale bijwerkingen: ademhalingsfalen bij een deelnemer die 10 mg BIIB078 kreeg, verergering van ALS bij twee deelnemers die 35 mg BIIB078 kregen, traumatische intracerebrale bloeding bij één deelnemer die 35 mg BIIB078 kreeg, longembolie bij één deelnemer die 60 mg BIIB078 kreeg en ademhalingsfalen bij drie deelnemers die een placebo kregen. Alle sterfgevallen werden door de rapporterende onderzoeker beoordeeld als niet gerelateerd aan de studiebehandeling.

Interpretatie

Op basis van deze fase 1-studieresultaten, waaronder secundaire en verkennende bevindingen die geen vermindering van neurofilamentniveaus en geen voordeel op klinische uitkomsten ten opzichte van het placebocohort lieten zien, is de klinische ontwikkeling van BIIB078 stopgezet. Deze resultaten zullen echter informatief zijn voor het verder verdiepen van ons begrip van de complexe pathobiologie van C9orf72-geassocieerde ALS.

Financiering

Biogen

                                                                                                                           
Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: Lancet Neurology